Två oberoende forskarlag har framgångsrikt regenererat mushjärnkretsar hos möss med hjälp av neuroner odlade från råttstamceller. Båda studierna, publicerade 25 april i tidskriften Cell , erbjuder värdefulla insikter om hur hjärnvävnad bildas och ger nya möjligheter att återställa förlorad hjärnfunktion på grund av sjukdom och åldrande.
"Denna forskning hjälper till att visa hjärnans potentiella flexibilitet när det gäller att använda syntetiska neurala kretsar för att återställa hjärnans funktioner", säger Kristin Baldwin, professor vid Columbia University i New York och motsvarande författare till en av de två artiklarna. Baldwins team återställde musens lukt-neurala kretsar, de sammankopplade nervcellerna i hjärnan som ansvarar för luktsinnet och deras funktion med hjälp av stamceller från råttor.
"Att kunna generera hjärnvävnader från en art inuti en annan kan hjälpa oss att förstå hjärnans utveckling och evolution hos olika arter", säger Jun Wu, docent vid University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas och motsvarande författare till den andra artikeln.
Wus team utvecklade en CRISPR-baserad plattform som effektivt kunde identifiera specifika gener som driver utvecklingen av specifika vävnader. De testade plattformen genom att tysta en gen som behövs för framhjärnans utveckling hos möss och sedan återställa vävnaden med hjälp av råttstamceller.
Möss och råttor är två distinkta arter som utvecklats oberoende av varandra i cirka 20 till 30 miljoner år. I tidigare experiment har forskare kunnat ersätta bukspottkörteln hos möss med hjälp av råttstamceller genom en process som kallas blastocystkomplementering.
För att denna process ska fungera injicerar forskare råttstamceller i möss blastocyster - embryon i tidiga skeden - som saknar förmågan att utveckla en bukspottkörtel på grund av genetiska mutationer. Råttstamcellerna utvecklades sedan till den saknade bukspottkörteln och kompletterar dess funktion.
Men hittills har generering av hjärnvävnader med stamceller från en annan art genom blastocystkomplementering inte rapporterats. Nu, med hjälp av CRISPR, testade Wus team sju olika gener och fann att om man slog ut Hesx1 på ett tillförlitligt sätt kunde generera möss som inte hade någon framhjärna.
Teamet injicerade sedan råttstamceller i blastocyster från Hesx1 knockout-möss, och råttcellerna fyllde i nischen för att bilda en framhjärna hos möss. Råttor har större hjärnor än möss, men framhjärnorna från råtta utvecklades i samma takt och storlek som möss. Dessutom kunde råttneuroner överföra signaler till de närliggande musneuronerna och vice versa.
Forskarna testade inte om framhjärnan från råttstamceller förändrade möss beteende. "Det finns en brist på bra beteendetester för att skilja råttor från möss," säger Wu. "Men från vårt experiment verkar det som om dessa möss med råttas framhjärna inte beter sig utöver det vanliga."
I den andra studien använde Baldwins team specifika gener för att antingen döda eller tysta musens luktsensoriska neuroner som används för luktsinnet och injicerade råttstamceller i möss embryon. Tystnadsmodellen efterliknar det som ses vid neuroutvecklingsstörningar, där vissa neuroner inte kan kommunicera bra med hjärnan. Dödsmodellen tog bort nervcellerna helt och hållet och simulerade degenerativa sjukdomar.
De fann att blastocystkomplementering återställde musens olfaktoriska neurala kretsar olika beroende på modell. När musneuroner var närvarande men tysta hjälpte råttneuronerna till att bilda bättre organiserade hjärnregioner jämfört med dödandemodellen. Men när teamet testade dessa rått-mus-chimärer genom att träna dem att hitta en gömd kaka begravd i en bur, var råttneuroner bäst på att rädda beteenden i dödandemodellen.
"Detta verkligen överraskande resultat låter oss titta på vad som är skillnaden mellan dessa två sjukdomsmodeller och försöka identifiera mekanismer som kan hjälpa till att återställa funktioner i båda typerna av hjärnsjukdom," säger Baldwin. Hennes team testade också blastocystkomplementering i sjukdomsmodellmöss med hjälp av celler från möss med normala luktsystem. De visade att intraartskomplettering räddade kakfynd i båda modellerna.
"Just nu transplanteras människor med stamcellshärledda neuroner för Parkinsons sjukdom och epilepsi i kliniska prövningar. Hur bra kommer det att fungera? Och kommer olika genetiska bakgrunder mellan patienten och de transplanterade cellerna att utgöra en barriär? Denna studie ger ett system där vi kan utvärdera möjligheterna för hjärnkomplementering av samma art i mycket större skala än en klinisk prövning, säger Baldwin.
Blastocystkomplementering är fortfarande långt ifrån klinisk tillämpning hos människor, men båda studierna tyder på att stamceller från olika arter kan synkronisera sin utveckling med värdens hjärna.
Forskare har också experimenterat med att odla mänskliga organ i andra arter som grisar med blastocystkomplementering. Förra året genererade forskare embryonala njurar med hjälp av mänskliga stamceller hos grisar, vilket erbjöd en potentiell lösning för de många människor som står på väntelistor för transplantationer.
"Vår strävan är att berika grisorgan med en viss andel mänskliga celler, med syftet att förbättra resultaten för organmottagare. Men för närvarande finns det fortfarande många tekniska och etiska utmaningar som vi måste övervinna innan vi kan testa detta i kliniska prövningar, säger Wu.
Förutom studiernas implikationer inom medicin, är teamen också intresserade av att använda detta tillvägagångssätt för att studera hjärnan hos många vilda gnagare som inte var tillgängliga i laboratoriemiljö.
"Det finns över 2 000 levande gnagararter i världen. Många av dem beter sig annorlunda än de gnagare som vi vanligtvis studerar i labbet. Interspecies neurala blastocystkomplementering kan potentiellt öppna dörren för att studera hur hjärnorna från dessa arter utvecklas, utvecklas och fungerar , säger Wu.
Mer information: Funktionella sensoriska kretsar byggda av neuroner av två arter, Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.042. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00358-1
Generering av framhjärna från råtta hos möss, cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.03.017. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00308-8
Journalinformation: Cell
Tillhandahålls av Cell Press
