Celler har utvecklat utarbetade strategier för att hantera ett brett spektrum av cellulära påfrestningar, inklusive sekvestrering av specifika mRNA för att skydda dem från nedbrytning och för att upprätthålla cellulär homeostas. Forskare vid University of California, San Francisco (UCSF), ledd av professor och Howard Hughes Medical Institute-utredare Christopher SH Kim, har avslöjat kritiska insikter om hur stressade celler selektivt binder proteinbildande mRNA.

I en studie publicerad i tidskriften Nature avslöjar forskargruppen hur celler använder specialiserade RNA-bindande proteiner för att dynamiskt kontrollera mRNA-lokalisering och stabilitet under cellulära stressförhållanden. De nollställde två särskilda RNA-bindande proteiner, ELAVL1 och ELAVL2, som är kända för sina roller i att reglera genuttryck post-transkriptionellt.

Teamet upptäckte att vid exponering för cellulära stressorer som värmechock eller oxidativ stress, omfördelas ELAVL1 och ELAVL2 snabbt från sina ursprungliga cytoplasmatiska platser till membranlösa fack i cytoplasman. Dessa fack är kända som stressgranuler, som bildas som skyddande nav där mRNA och RNA-bindande proteiner samlas under cellulär stress.

"Denna lokalisering av ELAVL1 och ELAVL2 till stressgranulat verkar vara ett allmänt svar utlöst av olika typer av cellulär stress", säger professor Kim. "Våra fynd tyder på att celler strategiskt rekryterar RNA-bindande proteiner till dessa fack som ett sätt att hantera och anpassa sig till stressförhållanden."

Vad som är anmärkningsvärt är att ELAVL1 och ELAVL2 gör mer än att bara flytta till stressgranulat; de väljer aktivt specifika mRNA att ta med sig. Med hjälp av sofistikerade RNA-sekvenseringstekniker fann forskarna att ELAVL1 och ELAVL2 selektivt binder och binder en specifik undergrupp av proteinbildande mRNA för att stressgranulat.

Dessa sekvestrerade mRNA är mestadels associerade med väsentliga cellulära funktioner, inklusive celltillväxt, proliferation och DNA-reparation. Genom att skydda dessa mRNA föreslår forskarna att celler snabbt kan återuppta proteinsyntesen och återhämta sig mer effektivt när stressförhållandena avtar.

"Det är som om celler har en "stress-överlevnadsverktygslåda" redo i form av dessa ELAVL-proteiner", förklarar Dr Yutao Zhao, en postdoktor i Kim-labbet och första författare till studien. "Under stress kan de selektivt packa essentiella mRNA till stressgranuler, vilket säkerställer deras stabilitet tills cellen är redo att återuppta tillväxten."

De exakta molekylära mekanismerna genom vilka ELAVL1 och ELAVL2 skiljer mellan olika mRNA är fortfarande ett spännande område för framtida undersökningar. Att förstå dessa mekanismer kan leda till potentiella terapeutiska strategier för att modulera RNA-bindande proteinmedierad mRNA-sekvestrering i olika sjukdomssammanhang, inklusive neurodegenerativa sjukdomar och cancer.