Kärnporkomplexet (NPC), en massiv proteinstruktur som kontrollerar rörelsen av molekyler in i och ut ur cellkärnan, står som en av de mest imponerande bedrifterna inom cellulär arkitektur. Nu har forskare vid University of California, Berkeley, upptäckt nya detaljer om hur NPC fungerar som en gatekeeper, vilket tillåter vissa molekyler att passera igenom samtidigt som de blockerar andra.

Fynden, publicerade i tidskriften Nature den 19 januari 2022, ger insikter i hur NPC hjälper till att kontrollera genuttryck, DNA-replikation och andra väsentliga cellulära processer. De kan också leda till nya behandlingar för sjukdomar orsakade av defekter i kärnkraftstransporter, såsom vissa typer av cancer och neurodegenerativa störningar.

"NPC är som en livlig stad med konstant molekylär trafik", säger Michael Rout, professor i molekylärbiologi vid UC Berkeley och en utredare från Howard Hughes Medical Institute som ledde forskargruppen. "Vi har upptäckt hur en av de viktigaste regleringsmekanismerna i NPC kontrolleras."

NPC är ett proteinkomplex som sträcker sig över kärnhöljet, det dubbla membranet som omger cellkärnan. Den består av cirka 30 olika proteiner, kallade nukleoporiner, som går samman för att bilda en struktur som är ungefär cylindrisk till formen och cirka 100 nanometer i diameter.

NPC har två huvudfunktioner:att tillåta vissa molekyler att passera genom kärnhöljet och att blockera andra. Molekylerna som tillåts passera genom NPC inkluderar proteiner, nukleinsyror och små molekyler som joner. Molekylerna som blockeras inkluderar stora molekyler som virus och proteinaggregat.

Forskarna använde en mängd olika tekniker för att studera NPC, inklusive kryo-elektronmikroskopi (cryo-EM), vilket gjorde det möjligt för dem att visualisera NPC i oöverträffad detalj. De fann att NPC regleras av ett specifikt proteinkomplex som kallas RanGTPas-cykeln. RanGTPas-cykeln är en serie molekylära händelser som involverar omvandlingen av ett litet protein som kallas Ran från en form som är bunden till guanintrifosfat (GTP) till en form som är bunden till guanindifosfat (GDP).

Forskarna fann att RangTPase-cykeln styr öppningen och stängningen av NPC genom att reglera aktiviteten hos ett protein som kallas Nup153. Nup153 är ett nukleoporin som är beläget på den cytoplasmatiska sidan av NPC. Den fungerar som en gatekeeper som blockerar rörelsen av molekyler genom NPC när den är bunden till RangGDP. När RanGTP är närvarande frigörs Nup153 från NPC, vilket tillåter molekyler att passera igenom.

"RangTPase-cykeln är en mästerregulator för kärnkraftstransport", sa Rout. "Våra resultat ger nya insikter om hur denna cykel styr NPC och hur defekter i cykeln kan leda till sjukdom."