*Studie avslöjar tidigare okända roller för konserverade proteinkomplex i celldelningsprocessen.*

24 februari 2023

Berkeley, CA —Ett team av forskare ledda av forskare vid University of California, Berkeley, har upptäckt en ny mekanism som celler använder för att säkerställa en jämn fördelning av genetiskt material under celldelning. Fyndet, publicerat i tidskriften *Nature*, utmanar den långvariga modellen för hur denna kritiska cellulära process uppstår och kan ha konsekvenser för förståelse och behandling av sjukdomar orsakade av misstag i kromosomsegregeringen, såsom Downs syndrom och vissa cancerformer.

Under celldelning måste en cell exakt duplicera och sedan distribuera sina kromosomer - strukturer som bär cellens genetiska information - till två nya celler. Cellen använder ett komplext maskineri av proteiner för att säkerställa att varje ny cell får det korrekta komplementet av kromosomer, men exakt hur detta maskineri fungerar är fortfarande föremål för intensiva vetenskapliga studier.

Den rådande teorin, känd som "kinetochore-tension"-modellen, har ansett att specialiserade proteinkomplex kallade kinetochores, som bildas på ytan av kromosomerna, känner av och svarar på krafter som genereras under kromosomsegregering. Liksom dragkampsteam som balanserade sitt grepp om ett rep, skulle dessa kinetokorer utöva krafter på kromosomerna tills krafterna var balanserade, vilket indikerar att kromosomerna var korrekt inriktade och redo att delas.

I sin nya studie upptäckte det Berkeley-ledda teamet att även om kinetokorerna verkligen är viktiga, är en helt annan uppsättning proteinkomplex, kallade kromosomala passagerarkomplex (CPC), också avgörande för att övervaka och korrigera misstag i kromosomfördelningen. Forskarna gjorde denna upptäckt genom att utveckla en ny metod för att studera celldelning i en levande organisms tredimensionella utrymme.

"Kinetochores var kända för att vara viktiga, men vi blev förvånade över att finna att passagerarproteinerna också är viktiga för att känna av fel i kromosomsegregeringen. Vårt arbete förändrar paradigmet för hur vi tänker kring denna grundläggande cellulära process, säger huvudförfattaren Ashley Pagliuca, postdoktor vid UC Berkeley.

Med hjälp av sin nya avbildningsmetod spårade forskarna rörelserna hos CPC när de interagerade med kromosomer under mitos, processen genom vilken en cell delar sig i två identiska dotterceller. Till sin förvåning fann de att CPC:erna inte bara var konstant i rörelse, utan också mycket dynamiska, och ändrade ständigt sin form och sammansättning när de rörde sig längs kromosomerna. Detta dynamiska beteende gjorde det möjligt för CPC:erna att ta prov på krafterna som genereras av kinetokorerna och att identifiera när kromosomerna inte var korrekt inriktade.

"CPC:erna agerade bokstavligen som cellulära händer och rörde sig fram och tillbaka längs kromosomarmarna tills de kunde nå ut och ta tag i mikrotubuli, som är små filament som hjälper till att dra isär kromosomerna", säger co-seniorförfattaren Rebecca Heald, en UC Berkeley professor i molekylär och cellbiologi. "De skulle sedan dra på dessa mikrotubuli och flytta runt kromosomerna och korrigera fel i kromosomjusteringen."

I uppföljningsexperiment kunde forskarna visa att CPC:er var avgörande för korrekt segregering av kromosomer under celldelning. När de utarmade CPC från celler, gjorde cellerna ofta misstag i kromosomfördelningen, vilket resulterade i aneuploidi - ett tillstånd där cellerna har ett onormalt antal kromosomer. Dessa resultat tyder på att CPC spelar en avgörande roll för att förebygga aneuploidi, vilket kan leda till utvecklingsdefekter, missfall och vissa typer av cancer.

"Vår upptäckt öppnar nya vägar för att förstå orsakerna till aneuploidi och för att utveckla potentiella terapier för sjukdomar associerade med aneuploidi", säger Pagliuca.

Forskningen stöddes av National Institutes of Health, National Science Foundation, UCSF Cancer Center och Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research.