Jag. Aktivering av NF-KB:
1. Signalvägar :NF-KB-aktivering kan utlösas av en mångfald av stimuli, inklusive cytokiner, mikrobiella komponenter, stresssignaler och inflammatoriska mediatorer. Dessa stimuli aktiverar specifika signalvägar, såsom Toll-like receptor (TLR) vägen eller tumörnekrosfaktor (TNF) receptorvägen.
2. IKK Complex Formation :Aktivering av dessa signalvägar leder till bildandet av IκB kinas (IKK)-komplexet, som består av två katalytiska subenheter (IKKα och IKKβ) och en regulatorisk subenhet (IKKγ/NEMO).
3. Fosforylering och nedbrytning av IKB :IKK-komplexet fosforylerar hämmare av NF-KB (IκB), ett protein som binder till och binder NF-KB i cytoplasman. Fosforylering av IκB markerar det för nedbrytning av proteasomen.
II. Nukleär translokation av NF-KB:
1. Släppning av NF-κB: När IκB väl bryts ned frisätts NF-KB från dess hämmande komplex och translokeras från cytoplasman till kärnan.
2. Kärnkraftsimport: Den nukleära translokationen av NF-KB underlättas av dess interaktion med importiner, proteiner som är ansvariga för att transportera molekyler in i kärnan.
III. DNA-bindning och transkriptionell aktivering:
1. Bildning av NF-KB-dimerer: I kärnan bildar NF-KB homo- eller heterodimerer, oftast p50/p65-heterodimeren. Dessa dimerer binder till specifika DNA-sekvenser kända som KB (kappa B)-ställen inom promotorerna för målgener.
2. Koaktivatorrekrytering: Bindning av NF-KB till KB-ställen rekryterar olika koaktivatorer, proteiner som hjälper till att förbättra transkriptionen. Denna rekrytering leder till sammansättningen av ett transkriptionsinitieringskomplex.
3. Transkriptionsaktivering: Transkriptionsinitieringskomplexet underlättar transkriptionen av målgener till budbärar-RNA (mRNA), som sedan översätts till proteiner. Dessa proteiner medierar de cellulära svaren associerade med NF-KB-aktivering, såsom inflammation, immunitet och apoptos.
IV. Förordning om negativ feedback:
1. Induktion av IκBα: För att förhindra överdriven NF-KB-aktivitet finns negativa återkopplingsmekanismer på plats. En sådan mekanism involverar induktion av IκBα, en hämmare av NF-KB. IκBα är i sig en målgen för NF-KB och dess induktion leder till sekvestrering av nyligen syntetiserad NF-KB, vilket begränsar dess aktivitet.
2. Deubiquitinering och stabilisering av IκB :Dessutom kan IκB stabiliseras genom deubiquitination, en process som tar bort ubiquitin-taggar som markerar proteiner för nedbrytning. Deubiquitination enzymer, såsom A20, kan vända ubiquitination av IκB, förhindra dess nedbrytning och tillåta det att binda och hämma NF-KB.
Sammanfattningsvis involverar regleringen av NF-KB en strängt kontrollerad serie händelser, allt från dess aktivering av olika stimuli till dess nukleära translokation, DNA-bindning och transkriptionell aktivering av målgener. Negativa återkopplingsmekanismer säkerställer att NF-KB-aktivitet är lämpligt balanserad, upprätthåller immunhomeostas och förhindrar överdriven inflammation. Dysreglering av NF-KB-signalering har varit inblandad i olika sjukdomar, inklusive inflammatoriska sjukdomar, autoimmuna sjukdomar och cancer.
