En studie ledd av forskare vid Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) och University of Kent avslöjar hur genomets tredimensionella struktur hos manliga könsceller bestämmer hur genom utvecklas över tiden. Publicerad i Nature Communications och utförd på gnagararter visar studien att de särskiljande händelser som inträffar under ägg- och spermiecellsproduktion har en annan inverkan på genomets utveckling och öppnar nya forskningsvägar om det genetiska ursprunget till genomstrukturen i alla organismer.

Jämförelse av genom över många olika däggdjursarter visar att även om alla arter har en i stort sett likartad katalog av gener, är dessa ordnade i en annan ordning för varje art och kan stängas av och på olika. Dessa omarrangemang kan påverka genfunktion och reglering och spelar därför en roll i evolutionära förändringar och i att definiera artens identitet. Fram till nu har det ultimata ursprunget för dessa omarrangemang varit ett mysterium:var (i vilka celltyper) och när (under utveckling) uppstår de? Uppstår de som en biprodukt av den normala omblandningen av gener mellan kromosomkopior som sker under meios, den cellulära processen att producera könsceller (oocyter och spermier), eller i något annat skede i livscykeln?

Nu visar en studie ledd av forskare från Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) och University of Kent att spermieproduktion är nyckeln till hur regioner av genomet omorganiseras inom och mellan kromosomerna under evolutionen. I synnerhet är nedärvda kromosomförändringar förknippade med fysikaliska och biokemiska processer som är specifika för de sista stadierna av spermieproduktionen, efter att de meiotiska celldelningarna har slutförts.

Den totala sekvensen av DNA eller genom hos en individ viks till en specifikt skräddarsydd och dynamisk 3D-kromatinstruktur inom cellkärnorna, som bestämmer vilka gener som är "påslagna" och vilka som är "avstängda" i varje celltyp. Gameter produceras av alla sexuellt reproducerande organismer genom en process som kallas meios, som involverar en omgång av genomreplikation följt av två på varandra följande celldelningar, för att lämna haploida celler (gameter) som bara bär en kopia av varje kromosom. Under meios "blandas" gener mellan kromosomkopiorna som ärvts från mamman och pappan, en process som kallas genetisk rekombination. Dessa komplexa händelser innebär att genomet måste förpackas och packas upp på ett exakt och högt reglerat sätt till kromatin.

"Vårt arbete visar att dynamiken i kromatinomformning under bildandet av manliga könsceller är grundläggande för att förstå vilka delar av arvsmassan som är belägna nära varandra inuti kärnan, och är därför mer benägna att vara involverade i kromosomförändringar, i olika ögonblick hela tiden. manlig spermatogenes", säger Dr. Aurora Ruiz-Herrera, docent vid institutionen för cellbiologi, fysiologi och immunologi vid Institutet för bioteknologi och biomedicin (IBB) vid UAB.

Analysera genomomarrangemang hos gnagare

För att studera genomutvecklingen jämförde teamet genomen från 13 olika gnagararter och "avkodade" de omarrangemang som särskiljde dem. "Detta gjorde det möjligt för oss att räkna ut genomkonfigurationen för den gemensamma förfadern för gnagare och bestämma placeringen av de evolutionära brytpunktsregionerna (EBR) som deltar i genomomläggningar", förklarar Dr. Marta Farré, lektor i genomik vid School of Biosciences vid universitetet från Kent, och medledare för studien.

"Påfallande nog var EBR associerade med regioner som är aktiva i senare stadier av spermatogenesen, när de utvecklande manliga könscellerna kallas spermatider. Omarrangemang som inträffade vid EBR visade sig bryta och återförena DNA-sträckor som fysiskt är belägna nära varandra i spermatiden. nucleus", säger Dr. Peter Ellis, universitetslektor i molekylär genetik och reproduktion vid School of Biosciences vid University of Kent, och medledare för studien.

Dessutom var EBR inte associerade med meiotiska rekombinationshotspots - vilket indikerar att dessa omarrangemang med största sannolikhet inte inträffade under meios hos varken män eller kvinnor. Istället korrelerades EBR med DNA-skador i spermatider.

Spermatider är celler som genomgår det sista stadiet av spermieutveckling, efter att celldelningen har avslutats - och händelserna som inträffar under denna process är mansspecifika. Detta har därför den häpnadsväckande implikationen att män och kvinnor inte är lika när det gäller deras inverkan på genomets utveckling. "Av alla omarrangemang som skiljer en mus från en råtta, en ekorre eller en kanin verkar majoriteten troligen ha uppstått i en spermiecell snarare än en äggcell. För mig visar detta att den manliga könslinjen är den övergripande motorn för genomets strukturella evolution", säger Dr. Ellis.

"Vi visar att spermieceller som utvecklas behåller ett "minne" av tidigare genomkonfigurationer. Det finns DNA-sträckor som brukade vara en del av en enda kromosom hos gnagarens gemensamma förfader men som nu finns på olika kromosomer hos musen – men dessa rör sig fortfarande nära till varandra och ta fysisk kontakt specifikt för att utveckla spermier", säger Dr. Marta Farré.

Varför i manliga könsceller?

Författarna föreslår en förklaring till deras resultat är de olika händelser som inträffar under produktionen av ägg och spermier. Medan både spermier och äggceller blandar om DNA under meios, repareras de DNA-avbrott som skapas under denna process mycket exakt. Men spermieceller måste också komprimera sitt DNA till en liten volym för att passa in i spermiehuvudet. Denna komprimering orsakar DNA-brott och använder en felbenägen metod för att reparera DNA. Some of these errors can generate genomic rearrangements—explaining why sperm development is a critical factor in genome evolution.

On the other side, a current unsolved mystery is why some species have very stable genomes with few rearrangements, while others have highly dynamic genomes with multiple rearrangements. "Our work suggests that this may be due to the details of where and when DNA is broken and repaired during sperm production," says Dr. Ruiz-Herrera.

While the study was carried out in rodents, spermatogenesis is a highly conserved process, and therefore this principle is likely to apply widely throughout the tree of life, researchers point out.

Participating in this study led by the UAB and University of Kent were also the research teams from Josep Carreras Leukaemia Research Institute (IJC) and Sequentia Biotech.