ALFRED PASIEKA/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Science Photo Library/GettyImages
Varje år kräver cancer över 500 000 amerikanska liv, enligt Centers for Disease Control and Prevention, och det är fortfarande världens näst vanligaste dödsorsak. Medan framsteg inom tidig upptäckt och aggressiv behandling har dramatiskt förbättrade resultat, fortsätter den envisa ökningen av läkemedelsresistenta tumörer att omintetgöra även de mest sofistikerade terapierna.
Alla cancerformer, oavsett deras ursprungsvävnad, börjar med genetiska mutationer som äventyrar cellens inbyggda skydd. Normalt förlitar sig våra celler på kontrollpunkter som stoppar cellcykeln när DNA är skadat, korrekturläsningsmekanismer som korrigerar replikationsfel och programmerad celldöd (apoptos) som tar bort ohälsosamma celler. När ett eller flera av dessa försvar vacklar, ackumuleras fel, vilket möjliggör okontrollerad spridning och den gradvisa uppkomsten av maligna kloner.
De flesta kemoterapeutiska medel utnyttjar det faktum att cancerceller delar sig mycket snabbare än normal vävnad. De stör DNA-syntesen, stör mitotiska spindlar eller stänger av tumörens blodtillförsel, vilket tvingar celler till apoptos eller senescens. Eftersom ett enda läkemedel sällan eliminerar alla sårbara vägar, kombinerar onkologer rutinmässigt medel för att attackera flera mål samtidigt. Men en mutation som omdirigerar en blockerad väg kan göra ett annars effektivt läkemedel oanvändbart, vilket sätter igång resistensutvecklingen.
Forskning visar nu att vissa aggressiva tumörer förvärvar den anmärkningsvärda förmågan att ändra sin cellulära identitet, och effektivt "gömma sig i sikte". En milstolpe 2018-studie i Developmental Cell undersökte tusentals prover av småcellig lungcancer (SCLC) – en särskilt kemoresistent subtyp – och fann en slående förlust av transkriptionsfaktorn NKX2-1. Utan denna gen tappar tumörceller sina lungspecifika egenskaper och antar istället magliknande egenskaper och utsöndrar till och med matsmältningsenzymer.
Denna fenotypiska plasticitet ger en smygmekanism:när läkare administrerar lungcancerspecifik kemoterapi, undviker tumörens magliknande celler de läkemedel som är utformade för att rikta in sig på lungbaserade vägar och därigenom upprätthålla tillväxt och motstånd.
Att inse att cancer kan maskera sig som en annan vävnadstyp öppnar en ny gräns för terapidesign. Om vi kan identifiera de genetiska växlarna som möjliggör denna förklädnad, kan vi utveckla läkemedel som låser celler i sin ursprungliga identitet eller direkt riktar sig mot de avvikande vägar de utnyttjar. Återstående frågor - som om andra cancerformer använder liknande strategier, vilka gener som orkestrerar bytet och hur snabbt dessa nya fenotyper kan mutera ytterligare - är i fokus för pågående forskning. Varje svar för oss närmare terapier som inte lämnar något utrymme för cancerkameleontens flykt.
