När farliga bakterier blir mer kunniga på att undvika antibiotika, forskare söker nya sätt att motanfalla. Istället för att designa nya läkemedel från grunden, vissa forskare letar efter sätt att blockera mikrobernas undanmanövrar. Om motståndet kan stängas av, nuvarande läkemedel bör förbli effektiva.

Det konceptet demonstreras i en ny studie från Washington University School of Medicine i St. Louis. Forskarna upptäckte föreningar som blockerar resistens mot en stor klass av antibiotika som kallas tetracykliner. Om det utvecklas till ett läkemedel, en sådan förening kan ges i kombination med en tetracyklin, om infektionen blir resistent mot enbart tetracyklin. Dessa typer av föreningar har ingen direkt antimikrobiell effekt - om de ges ensamma, de skulle inte döda bakterier. Istället, de slår ner bakteriernas förmåga att överleva behandling med specifika antibiotika.

Forskningen, utförs i bakterier odlade i labbet, publiceras 8 maj i tidskriften Naturens kemiska biologi .

"Dessa föreningar hämmar förmågan hos tetracyklinresistenta bakterier att förstöra tetracyklin, " sa co-senior författare Gautam Dantas, en docent i patologi och immunologi. "Vi tar upp resistensmaskineriet hos bakterier som kan förstöra tetracyklin. Om dessa insekter inte kan tugga upp detta antibiotikum längre, de är återsensibiliserade för läkemedlets effekter."

Tetracykliner ordineras för en mängd olika bakterieinfektioner, inklusive lunginflammation och andra infektioner i luftvägarna; akne och andra hudinfektioner; infektioner i könsorganen och urinvägarna; och den bakteriella infektionen som orsakar magsår. De används också i stor utsträckning i stora jordbruksverksamheter, inklusive mejeri- och fiskindustrin.

Trots den utbredda användningen av tetracykliner, bakterieinfektioner har ännu inte visat aggressiv resistens mot dessa läkemedel via destruktionsmekanismer. Vissa bakterier är resistenta mot tetracykliner på andra sätt, som att pumpa ut läkemedlet ur cellen eller blockera läkemedlet från att nå sitt mål, men dessa strategier är inte lika effektiva som att förstöra läkemedlet helt. Dantas sa att förhållandena är gynnsamma för att denna destruktiva typ av motstånd ska öka.

Forskarna upptäckte dessa resistenshämmande föreningar genom att först genomföra genetiska undersökningar av bakterier som lever i jordar från olika delar av landet; de var intresserade av att förstå omfattningen av antibiotikaresistens hos bakterier som lever i miljön. Genom att använda en genomisk teknik som Dantas laboratorium hjälpte till att utveckla, forskarna hade tidigare isolerat små fragment av bakteriellt DNA från jordar och screenat dessa bitar för gener som kan ge antibiotikaresistens hos infektiösa bakterier. Dessa studier visade att jordbakterier är packade med gener som – om de överförs till sjukdomsframkallande bakterier – skulle tillåta dessa bakterier att överleva behandling med många vanliga antibiotika.

Enligt Dantas, en uppsättning gener stack ut eftersom forskarna inte kunde hitta dessa sekvenser listade i någon genomisk databas, och dessa nya gener gjorde det möjligt för bakterier att bryta ner tetracyklinantibiotika, ett problem som ännu inte har uppstått hos de många patienter som behandlats med tetracykliner.

Även om generna ännu inte är allmänt närvarande i bakterier som orsakar infektioner, Dantas och hans team fastställde att generna löpte stor risk att spridas på grund av tetracyklins utbredda användning och det faktum att även lämplig antibiotikaanvändning gynnar överlevnaden av resistenta bakterier. Dessutom, några av de nyupptäckta resistensgenerna var belägna nära delar av bakteriegenomet som är känt för att kunna hoppa mellan även avlägset besläktade bakterier. Resistensgenerna gör det möjligt för bakterierna att tillverka proteiner som forskarna kallade tetracyklindestruktaser på grund av deras förmåga att bryta isär tetracyklin.

Dantas bildade partnerskap med co-seniorförfattarna Timothy A. Wencewicz, en biträdande professor i kemi, och Niraj H. Tolia, PhD, en docent i molekylär mikrobiologi, för att bestämma hur dessa destruktaser fungerar och utveckla inhibitorer som stör deras förmåga att bryta isär tetracyklin. Dantas påpekade vikten av samarbeten över discipliner för att ta itu med det komplexa problemet med antibiotikaresistens. I detta fall, forskarna kombinerar expertis inom genetik, kemi, strukturell mikrobiologi och stordataanalys för att designa inhibitorer av tetracyklindestruktaser.

Bakterier som bär på tetracyklindestruktaser är ännu inte på den risknivå som superbugs som karbapenem-resistenta Enterobacteriaceae (CRE) utgör, men deras resistensstrategier fungerar på liknande sätt när det gäller förmågan att förstöra ett antibiotikum. Förra året, en CRE-infektion som var resistent mot alla tillgängliga antibiotika ledde till döden av en Nevada-kvinna med en ny historia av sjukhusinläggningar utanför USA.

Inriktning mot resistens har haft framgång i vissa bakterieinfektioner som har blivit resistenta mot en annan viktig klass av läkemedel som kallas betalaktamer, som inkluderar penicillin. Tetracyklindestruktashämmare skulle ha en liknande funktion som beta-laktamasinhibitorer. Dessa hämmare har ofta utvecklats tillsammans med deras associerade betalaktamläkemedel och har hjälpt vissa betalaktamer att återfå sin effektivitet.

Understryker forskningens aktualitet, Dantas sa att det finns bevis för att dessa gener för tetracyklindestruktasresistens börjar öka hotet mot patienter med bakteriella infektioner.

"Sedan vi började det här arbetet för tre år sedan, ett tetracyklindestruktas har nu visat sig vara närvarande i fyra av de sex mest dödliga patogenerna, enligt definitionen av Centers for Disease Control and Prevention, "Detta är vår motivation för att arbeta för att hitta hämmare av tetracyklindestruktaser."