Derivat av lumiracoxib syntetiserades för att förstå olika kemiska gruppers bidrag till toxicitet. Föreningarna testades i humana leverceller, och även med och utan närvaro av glutation (GSH, en antioxidant), i humana levermikrosomer (HLM). Förändringar i föreningens stabilitet (genom bildning av oxiderade produkter, -ÅH), kemisk reaktivitet, och metabolitbildning observerades och de anspelar på mekanismen för att orsaka toxicitet. Upphovsman:Ho Han Kiat, publicerad i Kemisk forskning inom toxikologi , 2016.
NUS läkemedelsforskare har upptäckt mekanismerna när små kemiska modifieringar av vissa läkemedel kan orsaka skada istället för att förbättra behandlingen.
Processen med läkemedelsdesign för att förbättra terapeutiska aktiviteter innebär små kemiska förändringar av läkemedelsmolekyler. Dock, det är ett mindre känt faktum att samma förändringar kan förvärra läkemedlets toxicitet som en oavsiktlig effekt. Det betyder att dessa läkemedel, modifierad för att förbättra behandlingen, kan istället vara oönskat för patienten.
Ett forskargrupp ledd av prof HO Han Kiat från farmaceutiska institutionen, NUS har upptäckt mekanismerna som involveras när mindre kemiska modifieringar, såsom en enda substitution av en liten halogen- eller alkylgrupp (funktionella grupper i kemiska strukturer) av farmaceutiska läkemedel, ändrar läkemedlets toxicitetsprofil. Kemiska modifieringar kan orsaka att läkemedlet har både fördelaktiga och negativa effekter på patienter. I vissa situationer, dessa två effekter kan dissocieras från varandra. Genom att förstå de specifika mekanismer som bidrar till toxiciteten, läkemedelsforskare kan ändra den kemiska strukturen för att utveckla läkemedel som är mer effektiva och säkra.
Använda in vitro -experiment med humana leverceller, teamet fann att mindre kemiska modifieringar kan påverka stabiliteten hos läkemedelsföreningar eftersom dessa förändrar genereringen av reaktiva metaboliter. Många av de resulterande metaboliterna kan störa de vanliga funktionerna hos proteiner, DNA och andra biologiska molekyler.
Prof. Kredit:National University of Singapore
Som en del av forskningen, laget använde ett par antiinflammatoriska läkemedel, diklofenak och lumiracoxib, som skiljer sig minimalt när det gäller struktur, men uppvisar stora skillnader när det gäller toxicitet. Diklofenak är en relativt säker smärtstillande medel som fortfarande används i stor utsträckning idag, medan lumiracoxib har tagits ut från marknaden på grund av allvarlig levertoxicitet. Många andra föreningar med små kemiska förändringar syntetiserades och utvärderades också för deras potential att orsaka toxicitet och hur de kan metaboliseras annorlunda i leverceller.
Prof Ho sa:"Forskningsresultaten visar att det är viktigt att undersöka den potentiella toxikologiska effekten när man gör mindre kemiska förändringar av läkemedel. Det ger också en metod för att vägleda framtida arbete med andra föreningar."
