Ett team av forskare ledda av Rosalind Franklin University professor David M. Mueller, PhD, har löst strukturen av mitokondriellt ATP-syntas, ett enzym som gör ATP, adenosintrifosfat, cellernas viktigaste energikälla.

Med tanke på betydelsen av ATP-syntas för att driva cellen, att bestämma enzymets fullständiga struktur har varit en vetenskaplig helig gral, lovar att avslöja hemligheter om ATP-maskinen som kan leda till terapeutisk målidentifiering och öka förståelsen av metabola sjukdomar och andra cellulära patologier.

"Att förstå hur enzymet faktiskt fungerar kräver kunskap om dess tredimensionella molekylära struktur på atomnivå, " sa Dr Mueller, huvudforskare för studien som använde kryo-elektronmikroskopi (cryo-EM) för att avslöja enzymet i nära atomär upplösning.

Den första kompletta strukturen av ATP-syntas ger bevis för den mekanism genom vilken läkemedlet oligomycin hämmar enzymet och hur sjukdomsframkallande mutationer stör molekylens funktion. Att lösa strukturen övervinner ett hinder för att förstå dess troliga bredare funktion i sjukdoms- och läkemedelsmekanismer.

Studien, publicerad av tidskriften Vetenskap via första release den 12 april, banar väg för att bestämma strukturerna för andra funktionella tillstånd av ATP-syntaset, som har varit föremål för strukturella studier i decennier i laboratorier över hela världen.

Dr Mueller, en utredare vid universitetets Center for Genetic Disease, tog ett annat tillvägagångssätt i samarbete med forskare från National Institutes of Health och ett team vid Harvard University. De använde cryo-EM-analys för att dechiffrera det konstruerade ATP-syntaset, som syntetiserades i jäst och rekonstituerades till nanoskivor för att möjliggöra strukturanalys. Även om cryo-EM inte är nytt, tekniska framsteg har gjort det möjligt att lösa strukturen med nära atomär upplösning.

"Denna studie illustrerar hur en samordnad insats av forskare kan åstadkomma ett viktigt mål, Dr. Mueller sa. "Ingen av oss tittade på det här projektet från vår egen synvinkel. Vi var fokuserade på själva målet. Genom samarbete löste vi ett problem som var för sig, vi kunde inte."