Forskare vid University of New Hampshire har rapporterat den första strukturella modellen för ett nyckelenzym, och dess aktiverande protein, som kan spela en roll i vissa genetiskt ärftliga ögonsjukdomar som retinitis pigmentosa och nattblindhet.

"Det har gjorts omfattande forskning om den biokemiska vägen som involverar detta enzym, känd som PDE6, men att definiera modeller på atomnivå är viktigt för att lokalisera PDE6-mutationer för att förstå varför de orsakar sjukdom och hur vi kan utveckla nya terapeutiska ingrepp för att hantera retinala sjukdomar, sa Rick Cote, chef för Center of Integrated Biomedical and Bioengineering Research och huvudutredare för studien.

Synen börjar i fotoreceptorcellerna i näthinnan som innehåller stavar, ansvarig för svagt ljus, och kottar, som är aktiva i starkare ljus och kan se färg. När ljus absorberas av stavarna och kottarna, det utlöser en väg som aktiverar enzymet fosfodiesteras 6, eller PDE6. Detta genererar en nervimpuls till hjärnan som i slutändan resulterar i visuell perception. Vissa genetiskt ärftliga ögonsjukdomar orsakas av mutationer till PDE6, eller dess aktiverande protein, transducin, som kan leda till störningar i normal syn eller till och med total blindhet.

I studien, nyligen publicerad i Journal of Biological Chemistry , forskare rapporterade hur de kunde använda kemisk tvärbindning i kombination med masspektrometrisk analys för att lösa strukturen hos PDE6 i dess icke-aktiverade och transducinaktiverade tillstånd. Detta tillvägagångssätt möjliggjorde visualisering av flexibla regioner av individuella PDE6 katalytiska och hämmande subenheter som var dåligt lösta i tidigare arbete såväl som den övergripande molekylära arkitekturen för det aktiverade proteinkomplexet.

"Att bestämma strukturen för dessa visuella signalproteiner har alltid varit en utmaning på grund av deras komplexitet, sa Michael Irwin, doktorand i biokemi och huvudförfattare. "Att ha detaljerad strukturell information om hur PDE6 aktiveras av transducin kommer att hjälpa oss att förstå de molekylära orsakerna till synstörningar och förblindande sjukdomar till följd av mutationer i dessa proteiner."

Nuvarande medicinsk behandling för sådana genetiskt ärftliga näthinnasjukdomar kan innefatta genterapi eller läkemedel som är avsedda att hämma sjukdomsprocessen. Dock, de är inte alltid framgångsrika när det gäller att återställa balansen mellan PDE6 och förhindra blindhet. Forskare tror att kunskap om de molekylära strukturerna hos dessa visuella signalproteiner och hur de interagerar med varandra kan ge ledtrådar för utvecklingen av nya läkemedel för att både återställa synen och förhindra blindhet.

Forskningen finansierades av National Eye Institute, National Institute of General Medical Sciences, National Institute of Child Health and Human Development, National Science Foundation, och UNHs forskningskontor.