Enzymet dihydroorotatdehydrogenas (DHODH), en väsentlig komponent för de novo pyrimidin-ribonukleotidbiosyntesen, har återuppstått under de senaste åren som ett mål för utvecklingen av små molekyler med anticancer och antiviral aktivitet.

Under 2018, Sonia Laíns labb publicerade en omfattande studie om upptäckten av en ny klass av inhibitorer av DHODH som kallas HZ-föreningarna (Ladds et al., 2018, Naturkommunikation). I samarbete med Chemical Biology Consortium Sweden och Drug Discovery and Development Platform vid SciLifeLab, gruppen har nu publicerat en artikel om optimering av HZ-föreningarna i Journal of Medicinal Chemistry .

De nya HZ-analogerna designades och syntetiserades baserat på en metabolisk mjukpunktsstudie. Många av de nya föreningarna visade förbättrad aktivitet i enzymatisk analys och på celltillväxten/viabiliteten hos en melanomcellinje och var effektiva vid låga nanomolära koncentrationer. Vidare, de aktiva föreningarna kunde aktivera transkriptionsfaktorfunktionen hos p53-tumörsuppressorn i en cancercellinje och hade milda effekter på humana normala fibroblastceller. Föreningarnas specificitet mot de novo pyrimidinbiosyntesvägen i celler demonstrerades genom standardkontrollexperiment för denna typ av inhibitorer som består i att komplettera cellodlingsmediet med ett överskott av uridin för att förstärka pyrimidinribonukleotidräddningsvägen. Baserat på studier av metabolisk stabilitet och löslighet in vitro samt på en kontrollkinasscreening som inkluderar mer än 400 kinaser, gruppen identifierade en blyförening för HZ-serien.

Också, i en serie experiment som syftar till att bedöma säkerheten för DHODH-hämmare, uppsatsen presenterar data som indikerar att den farmakologiska hämningen av DHODH inte orsakar DNA-skador på celler under våra experimentella förhållanden.

Våra data visar att den bästa substansen från denna studie har egenskaperna hos en ledande substans från vilken en klinisk kandidat skulle kunna utvecklas efter ytterligare optimeringsstudier.