Många läkemedel fungerar genom att rikta in sig på vad som kallas "G-proteinkopplade receptorer". I en ny studie, forskare från Uppsala universitet beskriver hur de har kunnat förutse hur speciella molekyler som kan användas i ny immunterapi mot cancer binder till dessa receptorer. Forskarnas beräkningsmetoder, presenteras i tidskriften Angewandte Chemie är ett viktigt bidrag till framtida strukturbaserad läkemedelsdesign.

G-proteinkopplade receptorer (GPCR) är bland de proteinmålgrupper som har störst betydelse för läkemedelsutveckling. Dessa receptorer reagerar på, till exempel, ljus, smaker, luktar, adrenalin, histamin, dopamin och en lång rad andra molekyler genom att överföra ytterligare biokemiska signaler inuti celler. Forskarna som genomförde undersökningen av GPCR belönades med Nobelpriset i kemi 2012.

I dag, ungefär 30 procent av alla läkemedel på marknaden har GPCR som målproteiner. Vissa läkemedelsmolekyler, som morfin, aktivera receptorerna (agonister) medan andra, som betablockerare, inaktivera dem (antagonister).

En viktig GPCR är adenosin A2A-receptorn. Dess antagonister kan användas i ny immunterapi mot cancer. Tillsammans med bioläkemedelsföretaget Sosei-Heptares, forskarna Willem Jespers, Johan Åqvist och Hugo Gutierrez-de-Terán vid Uppsala universitet har lyckats visa hur en serie A2A-antagonister binder till receptorn och inaktiverar den.

Med molekylär dynamiska simuleringar och beräkning av bindningsenergier, det blev möjligt att förutsäga hur molekyler från läkemedelsföretaget skulle binda till receptorerna och hur starkt de gör det. Därefter, nya antagonister designades, och syntetiserad av kemister från Santiago de Compostela University, Spanien. Tredimensionella strukturer av komplexen som bildas mellan dessa molekyler och receptorn bestämdes sedan experimentellt med röntgenkristallografi. Datorberäkningar visade sig kunna förutsäga både strukturen och bindningsstyrkan i komplexen med hög precision.

"Detta är ett gediget steg framåt, och vi lyckades förutsäga med stor precision hur denna familj av molekyler binder A2A-receptorn. Våra beräkningsmetoder har nu fått ett stort genombrott inom strukturbaserad läkemedelsdesign, " säger Hugo Gutierrez-de-Terán, som ledde Uppsalagruppens projekt.