(Vänster) Totalt 768 (4x8x24) unika ruteniumkomplex genererades via självmonteringsreaktioner med användning av molekylära komponenter A (4 typer), B (8 typer) och C (24 typer) i vattenlösningar, screenades sedan för överföringshydreringsaktiviteter i närvaro av formiat. Storleken på skuggade cirklar anger effektiviteten av ruteniumkomplex vid utförande av överföringshydrering på sonden, vilket leder till fluorescensstart. Sex möjliga kandidater identifierades. (Höger) Antibakteriella egenskaper hos prodrug P (röd) i S. aureus och M. smegmatis aktiverades i närvaro av Ru3 (blått) medan tillskott av formiat (grönt) inte hade någon effekt på bakterietillväxt. Ru3, monterad med A4, B1 och C8, kunde använda formiat som finns i bakterieceller för att aktivera P. Angewandte Chemie International Edition
National University of Singapores forskare har utvecklat ett tillvägagångssätt för att selektivt rikta in sig på patogena bakterier genom att utnyttja en intracellulär metabolit känd som format, rikligt med dessa bakterier, som en ny antimikrobiell strategi. Formiat är en väsentlig metabolit som behövs för tillväxt i vissa patogena stammar men finns bara i små mängder i däggdjursceller.
Det överflöd och utvecklande patogena beteendet hos bakteriella mikroorganismer ger upphov till antibiotikatolerans och resistens, som utgör en fara för den globala folkhälsan. Nya terapeutiska strategier behövs därför för att hålla jämna steg med detta växande hot.
Forskargruppen leds av professor Ang Wee Han från Institutionen för kemi, NUS föreslog ett nytt tillvägagångssätt för att rikta in sig på bakterier genom att utnyttja formiat, en cellmetabolit som endast finns i vissa bakteriearter, för att aktivera en antibakteriell prodrug och selektivt hämma bakterietillväxt. Forskarna utvecklade ett molekylärt burssystem för sulfonamid antibakteriella läkemedel genom att ersätta deras väsentliga amidfunktionsgrupp med azid (N 3 - ). De hittade också en vattenhaltig stabil förening (organuteniumkomplex) som kan frigöra dessa antibakteriella läkemedel under vissa förhållanden efter screening genom 768 unika ruteniumkomplex. När de används tillsammans, de antibakteriella läkemedlen frisätts i närvaro av endogent formiat som finns i bakterieceller. Denna strategi utnyttjade format, en nödvändig ingrediens för bakterietillväxt, som ett vapen för att aktivera sulfonamidprodrugs med hjälp av ruteniumkomplex utvecklade av forskarna.
Prof Ang sa, "Detta är den första rapporten som utnyttjar unik cellulär metabolit för att utlösa prodrug-aktivering i bakterier. Den banar väg för ett nytt tillvägagångssätt för riktad antibakteriell terapi genom att utnyttja skillnader i förekomsten av naturliga metaboliter bland patogena stammar."
Den rationellt utformade sulfonamid-prodrugen med azid-burningsenhet aktiverades effektivt av organorutheniumkomplexen i bakterier med upp till 8-faldig förbättring av läkemedelseffektiviteten, särskilt i patogena bakterier, Staphylococcus aureus och Escherichia coli. I kontrast, ökad effekt vid Mycobacterium smegmatis, som har begränsad formiatgenereringskapacitet, ökade endast med två gånger. Detta validerade tesen att intracellulärt metabolitformiat kan riktas mot utvecklingen av nya antibakteriella terapeutiska strategier.
Prof Ang sa, "Antibiotikaresistens är en av de allvarligaste utmaningarna som mänskligheten står inför och ändå har utvecklingen av nya antibiotika inte hållit jämna steg med detta växande hot. Den unika bakteriella metabolomen erbjuder nya möjligheter att ta itu med detta problem. Vi hoppas att denna upptäckt kommer att stimulera ny forskning som riktar sig till distinkt metaboliter för utveckling av bättre och mer selektiva antibakteriella medel. "
Forskargruppen arbetar för att utveckla andra prodrug-aktiveringsstrategier som kan utnyttja endogent bakteriellt format. Dessutom, undersökningar av andra kliniska antibiotika som trimetoprim och sulfametoxazol pågår också.
