Forskare har visat att aggregering av amyloid-beta, ett av två nyckelproteiner som är inblandade i Alzheimers sjukdom, gör att cellerna överhettas och "ynter som ägg."

Forskarna från University of Cambridge använde sensorer som var tillräckligt små och känsliga för att upptäcka temperaturförändringar inuti enskilda celler, och fann att när amyloid-beta viks fel och klumpar ihop sig får det cellerna att överhettas.

I ett experiment med mänskliga cellinjer fann forskarna att värmen som frigörs av amyloid-beta-aggregation potentiellt kan orsaka att annan, frisk amyloid-beta aggregerar, vilket får fler och fler aggregat att bildas.

I samma serie experiment visade forskarna också att amyloid-beta-aggregering kan stoppas och celltemperaturen sänkas med tillsats av en läkemedelsförening. Experimenten tyder också på att föreningen har potential som ett terapeutiskt medel för Alzheimers sjukdom, även om omfattande tester och kliniska prövningar först skulle krävas.

Forskarna säger att deras analys kan användas som ett diagnostiskt verktyg för Alzheimers sjukdom eller för att screena potentiella läkemedelskandidater. Resultaten rapporteras i Journal of the American Chemical Society .

Alzheimers sjukdom drabbar uppskattningsvis 44 miljoner människor världen över, och det finns för närvarande ingen effektiv diagnostik eller behandling. Vid Alzheimers sjukdom byggs amyloid-beta och ett annat protein som kallas tau upp till trassel och plack – känd kollektivt som aggregat – vilket gör att hjärnceller dör och hjärnan krymper. Detta resulterar i minnesförlust, personlighetsförändringar och svårigheter att utföra dagliga funktioner.

Det är en svår sjukdom att studera, eftersom den utvecklas under årtionden, och en definitiv diagnos kan endast ställas efter att ha undersökt prover av hjärnvävnad efter döden. Det är fortfarande inte känt vilken typ av biokemiska förändringar inuti en cell som leder till amyloid-beta-aggregation.

I professor Gabriele Kaminski Schierles forskargrupp vid Cambridges institution för kemiteknik och bioteknik har de undersökt det möjliga sambandet mellan temperatur och amyloid-beta-aggregation i mänskliga celler.

Området för att studera temperaturförändringar inuti en cell är känt som intracellulär termogenes. Det är ett nytt och utmanande område:forskare har utvecklat sensorer med vilka temperaturförändringar kan mätas, men ingen har någonsin försökt använda dessa sensorer för att studera tillstånd som Alzheimers sjukdom.

"Termogenes har associerats med cellulär stress, vilket kan främja ytterligare aggregation", säger Chyi Wei Chung, studiens första författare. "Vi tror att när det finns en obalans i celler, som när amyloid-beta-koncentrationen är något för hög och den börjar ackumuleras, ökar cellernas temperatur."

"Att överhetta en cell är som att steka ett ägg - när det värms upp börjar proteinerna klumpa ihop sig och blir icke-funktionella", säger Kaminski Schierle, som ledde forskningen.

Forskarna använde små temperatursensorer som kallas fluorescerande polymertermometrar (FTP) för att studera kopplingen mellan aggregering och temperatur. De lade till amyloid-beta till mänskliga cellinjer för att kickstarta aggregationsprocessen och använde en kemikalie som heter FCCP som kontroll, eftersom den är känd för att inducera en ökning av temperaturen.

De fann att när amyloid-beta började bilda trådliknande aggregat som kallas fibriller, började medeltemperaturen på cellerna att stiga. Ökningen i cellulär temperatur var signifikant jämfört med celler som inte hade tillsatt någon amyloid-beta.

"När fibrillerna börjar förlängas frigör de energi i form av värme", säger Kaminski Schierle. "Amyloid-beta-aggregering kräver ganska mycket energi för att komma igång, men när aggregeringsprocessen väl startar snabbar den på och frigör mer värme, vilket gör att fler aggregat kan bildas."

"När aggregaten har bildats kan de lämna cellen och tas upp av närliggande celler, infektera frisk amyloid-beta i dessa celler", säger Chung. "Ingen har visat detta samband mellan temperatur och aggregering i levande celler tidigare."

Med hjälp av ett läkemedel som hämmar amyloid-beta-aggregation kunde forskarna peka ut fibrillerna som orsaken till termogenes. Det hade tidigare varit okänt om proteinaggregation eller potentiell skada på mitokondrier – "batterierna" som driver cellerna – var ansvarig för detta fenomen.

Forskarna fann också att ökningen av cellulära temperaturer kunde mildras genom att behandla dem med en aggregationshämmare, vilket framhävde dess potential som ett terapeutiskt medel för Alzheimers sjukdom.

Laboratorieexperimenten kompletterades med beräkningsmodeller som beskrev vad som kan hända med amyloid-beta i en intracellulär miljö och varför det kan leda till en ökning av intracellulära temperaturer. Forskarna hoppas att deras arbete kommer att motivera nya studier med olika parametrar av fysiologisk relevans. + Utforska vidare

Alzheimers sjukdom kan börja inuti nervcellerna