MIT-kemister har använt kärnmagnetisk resonans (NMR) spektroskopi för att avslöja hur två olika former av Tau-proteinet blandas för att bilda tovor som ses i hjärnan på Alzheimers patienter. Kredit:Aurelio Dregni/Nadia El-Mammeri/Hong Lab vid MIT
Ett av kännetecknen för Alzheimers sjukdom är förekomsten av neurofibrillära trassel i hjärnan. Dessa tovor, gjorda av tau-proteiner, försämrar neuronernas förmåga att fungera normalt och kan få cellerna att dö.
En ny studie från MIT kemister har avslöjat hur två typer av tau-proteiner, kända som 3R och 4R tau, blandas ihop för att bilda dessa härvor. Forskarna fann att tovorna kan rekrytera vilket tau-protein som helst i hjärnan, på ett nästan slumpmässigt sätt. Denna funktion kan bidra till förekomsten av Alzheimers sjukdom, säger forskarna.
"Oavsett om slutet av ett befintligt filament är ett 3R- eller 4R-tau-protein, kan filamentet rekrytera vilken tau-version som än finns i miljön för att lägga till den växande filamentet. Det är mycket fördelaktigt för Alzheimers sjukdoms tau-struktur att ha den egenskapen slumpmässigt inkorporerar endera versionen av proteinet", säger Mei Hong, professor i kemi vid MIT.
Hong är seniorförfattaren till studien, som idag visas i Nature Communications . MIT doktorand Aurelio Dregni och postdoc Pu Duan är huvudförfattarna till uppsatsen.
Molekylär blandning
I den friska hjärnan fungerar tau som en stabilisator av mikrotubuli i neuroner. Varje tau-protein består av antingen tre eller fyra "upprepningar", var och en bestående av 31 aminosyrarester. Onormala versioner av antingen 3R- eller 4R-tau-proteiner kan bidra till en mängd olika sjukdomar.
Kronisk traumatisk encefalopati, orsakad av upprepat huvudtrauma, är kopplad till onormal ackumulering av både 3R och 4R tau-proteiner, liknande Alzheimers sjukdom. De flesta andra neurodegenerativa sjukdomar som involverar tau har dock onormala versioner av antingen 3R- eller 4R-proteiner, men inte båda.
Vid Alzheimers sjukdom börjar tau-proteiner att bilda trassel som svar på kemiska modifieringar av proteinerna som stör deras normala funktion. Varje härva består av långa filament av 3R- och 4R-tau-proteiner, men det var inte känt exakt hur proteinerna kombineras på molekylär nivå för att generera dessa långa filament.
En möjlighet som Hong och hennes kollegor övervägde var att filamenten kan vara gjorda av alternerande block av många 3R-tau-proteiner eller många 4R-tau-proteiner. Eller, de antog, individuella molekyler av 3R och 4R tau kan alternera.
Forskarna försökte utforska dessa möjligheter med hjälp av kärnmagnetisk resonans (NMR) spektroskopi. Genom att märka 3R- och 4R-tau-proteiner med kol- och kväveisotoper som kan detekteras med NMR, kunde forskarna beräkna sannolikheterna för att varje 3R-tau-protein följs av en 4R-tau och att varje 4R-tau-protein följs av ett 3R-tau-protein. i en filament.
För att producera sina filament började forskarna med onormala tau-proteiner tagna från obduktions hjärnprover från Alzheimers patienter. Dessa "frön" sattes till en lösning innehållande lika koncentrationer av normala 3R- och 4R-tau-proteiner, som rekryterades av fröna för att bilda långa filament.
Till forskarnas förvåning visade deras NMR-analys att sammansättningen av dessa 3R- och 4R-tau-proteiner i dessa seedade filament var nästan slumpmässig. En 4R-tau var cirka 40 procent sannolikt att följas av en 3R-tau, medan en 3R-tau var lite mer än 50 procent sannolikt att följas av en 4R-tau. Totalt sett utgjorde 4R-proteiner 60 procent av tau-filamentet vid Alzheimers sjukdom, även om poolen av tillgängliga tau-proteiner var jämnt fördelad mellan 3R och 4R. Inom den mänskliga hjärnan finns också 3R- och 4R-tau-proteiner i ungefär lika stora mängder.
Den här typen av sammansättning, som forskarna kallar "flytande molekylär blandning", kan bidra till förekomsten av Alzheimers sjukdom, jämfört med sjukdomar som endast involverar 4R- eller 3R-tau-proteiner, säger Hong.
"Vår tolkning är att detta skulle gynna spridningen och tillväxten av den toxiska Alzheimers sjukdom tau konformation", säger hon.
Toxiska effekter
I samarbete med medarbetare vid University of Pennsylvania School of Medicine, ledd av professor Virginia Lee, visade forskarna att tau-filamenten som de genererade i labbet har en struktur som är mycket lik de som ses hos mänskliga patienter med Alzheimers sjukdom, men de liknar inte dem. filament odlade uteslutande från normala tau-proteiner.
Tau-filamenten som de genererade replikerade också de toxiska effekterna av Alzheimers tovor och bildade aggregat i dendriterna och axonerna hos musneuroner som odlats i en labbskål.
Den aktuella artikeln fokuserade huvudsakligen på strukturen av den stela inre kärnan av filamenten, men forskarna hoppas nu kunna studera strukturen hos floppierproteinsegmenten som sträcker sig ut från denna kärna. "Vi skulle vilja ta reda på hur det här proteinet går från ett hälsosamt och inneboende stört tillstånd till detta toxiska, felveckade och beta-arkrika tillstånd i Alzheimers sjukdoms hjärnor," säger Hong. + Utforska vidare
Denna berättelse är återpublicerad med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.
