Forskare från Imperial College London har utvecklat en ny plattform för syntes, analys och testning av nya föreningar som en dag kan behandla cancer. Resultaten publiceras i tidskriften Angewandte Chemie International Edition .
Upptäckten av nya föreningar med farmakologiska egenskaper kan vara dyrt och tidskrävande. Därför finns det ett ökande intresse för att utveckla arbetsflöden som möjliggör snabb syntes och testning av flera föreningar parallellt.
Imperialistiska forskare, professor Ramon Vilar och Dr. Tim Kench från Institutionen för kemi, har utvecklat ett arbetsflöde som fokuserar på metallbaserade föreningar som blir mycket giftiga för cancerceller vid exponering för ljus.
Att använda denna ljusaktiverade toxicitet för att döda cancerceller kallas fotodynamisk terapi (PDT).
Först syntetiserade forskarna en stor samling av iridiumbaserade föreningar. Att fästa olika molekylära fragment till en central iridiumkärna gjorde det möjligt för forskarna att manipulera strukturen och egenskaperna hos olika föreningar.
Teamet studerade sedan prestandan hos dessa metallkomplex med hjälp av en serie halvautomatiska tester, och tittade på hur väl de kunde skada cancerceller och vilka delar av cellen de riktade sig mot.
Dr. Kench sa:"Syftet med den här plattformen är att ta enkla byggstenar och snabbt generera en mångfald av föreningar med olika egenskaper. Genom att kombinera detta tillvägagångssätt med automatisering ökar du effektiviteten och hastigheten för upptäckten av potentiella nya diagnostiska och terapeutiska föreningar."
Metallbaserade föreningar har erkänts för sina breda egenskaper som kan vara fördelaktiga vid utveckling av läkemedel.
Prof Vilar sa:"Vi tittade specifikt på iridiumkomplex på grund av deras unika egenskaper som gör dem väl lämpade för fotodynamisk terapi."
"För att ett medel ska vara effektivt för fotodynamisk terapi, bör det vara helt giftfritt i mörker, men också mycket giftigt när det väl aktiverats av ljus", sa Dr. Kench. "I motsats till traditionella kemoterapiläkemedel, tillåter detta tillvägagångssätt potentiellt oss att ha en hög grad av kontroll över exakt var vi skadar cellerna, vilket förhoppningsvis minskar biverkningarna."
Processen att syntetisera nya fototoxiska föreningar med den idealiska uppsättningen egenskaper för anticancermedel kan dock vara en svår process.
"Det kan vara mycket svårt att förutsäga och balansera de olika egenskaperna hos nya föreningar, såsom deras kemiska stabilitet, hur de reagerar på ljus och deras cellulära upptag," sa professor Vilar, som visar hur deras plattform hanterar dessa utmaningar.
Det nya tillvägagångssättet använder "kombinatorisk syntes" där olika enkla molekyler fästes till ett iridiumcentrum.
Plattformen tillåter forskare att sätta ihop fragmenten på metallkärnan i 3D-rymden, nästan som att fästa legoklossar.
Dessa föreningar kan genereras utan några biprodukter, vilket innebär att de sedan kan testas med hjälp av automatiserade kemiska och biologiska analyser utan behov av tidskostsam rening.
Med hjälp av sin plattform skapade och testade författarna ett bibliotek med 72 komplex samtidigt, och undersökte faktorer inklusive hur väl varje komplex kunde generera reaktiva syrearter, varje komplexs tolerabilitet i mörker och dess effektivitet när de dödar cancerceller som exponeras för ljus.
De använde sedan informationen för att designa ett andra generationens bibliotek med 18 föreningar som visade ännu bättre anticanceregenskaper. Genom att använda vätskehanteringsrobotar för att hjälpa till med syntes och testning kunde de förkorta hela denna syntes-och-test-cykel till tre dagar. I jämförelse kan konventionella syntes- och testmetoder ta flera veckor för bibliotek av denna storlek.
För att förstå varför vissa komplex var bättre än andra, samarbetade forskarna med ett team vid Massachusetts Institute of Technology, ledd av professor Heather Kulik, som är specialiserad på beräkningsanalys och tillämpningar för maskininlärning.
Med hjälp av beräkningstekniker kunde forskargruppen analysera viktiga elektroniska parametrar för föreningarna och korrelera dem med experimentella data.
Teamet sa att nästa steg för deras plattform skulle vara att utöka det befintliga biblioteket av föreningar och data, och att integrera maskininlärningsmodeller som kan hitta mönster mellan högpresterande föreningar. Modeller kan sedan föreslå syntes av nya bibliotek av nya kandidatföreningar.
Mer information: Timothy Kench et al, A Semi-Automated, High-Throughput Approach for the Synthesis and Identification of Highly Photo-Cytotoxic Iridium Complexes, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202401808
Journalinformation: Angewandte Chemie International Edition
Tillhandahålls av Imperial College London
