En forskargrupp vid Nagoya University i Japan har utvecklat en ny katalysator som lovar att revolutionera den asymmetriska syntesen av läkemedel som kallas kiralt makrocykliskt dilitium(I)-salt. Det övervinner bristen på reaktivitet hos ketoner och svårigheten att få dem att ordna atomer, vilket är vanliga utmaningar vid läkemedelstillverkning.
Forskarna använde sin teknik för att syntetisera en viktig mellanprodukt av inkontinensläkemedlet oxybutynin. Deras katalysator lovar att bidra till framtida läkemedelsupptäckt och utveckling. De publicerade sina resultat i Journal of the American Chemical Society .
"Denna forskning representerar ett stort framsteg inom kiral läkemedelssyntes", säger professor Ishihara från Nagoya University. "Vår katalysator kan underlätta den snabba syntesen av komplexa föreningar. Detta lovar mycket för framtida läkemedelsupptäcktsinsatser."
Alla läkemedel är gjorda av prekursorkemikalier. Idealiska prekursorer är mångsidiga föreningar som kan skapa en mängd olika slutprodukter. En särskilt mångsidig prekursor är optiskt aktiv tertiär propargylalkohol. Det används för att skapa läkemedel, inklusive anticancermedel, antibiotika och antivirala medel.
Produktionen av dessa viktiga kemikalier hindras emellertid av den låga reaktiviteten hos ketoner, som är prekursorer för tertiära propargylalkoholer. Dessutom finns det svårigheten med deras asymmetriska induktion, en process som gynnar skapandet av ett specifikt arrangemang av atomer som är mer lämpligt än andra arrangemang för att göra läkemedlet.
För att övervinna den låga reaktiviteten hos ketonerna tillsätts högreaktiva litiumbaserade reaktanter, så kallade litiumacetylider. Deras reaktivitet är dock ofta otillräcklig för användning med ketoner. Utvecklingen av en ny katalysator behövdes för att främja reaktionen och kontrollera valet av det optimala arrangemanget av atomer.
Enzymer är idealiska för dessa reaktioner, eftersom de sänker energin som krävs för att reaktionen ska inträffa. Men på grund av deras stora och komplicerade struktur är syntesen av enzymer svår.
Det för närvarande använda acykliska dilitiumkatalysatorbaserade tillvägagångssättet var banbrytande av Kumamoto Universitys Makoto Nakajima. Detta tillvägagångssätt har emellertid en begränsad substratomfattning på grund av självaggregering av katalysatorer och en alltför lång reaktionstid på upp till 12 timmar. Detta skapar en flaskhals vid framställning av det önskade läkemedlet.
Professor Kazuaki Ishihara och hans medarbetare, som inkluderade hans doktorander, utvecklade ett kiralt makrocykliskt dilitium(I)-salt. Det är en enkel katalysator som fungerar som ett enzym och övervinner minskningen av reaktivitet genom att aktivera mindre reaktiva ketoner.
Detta möjliggör tillsats av acetylider, såsom litiumacetylider. Katalysatorns stora makrocykliska struktur tillåter dem att katalysera även skrymmande ketoner. Detta förhindrar aggregering mellan katalysatorn och de litiumbaserade reaktanterna.
Trots att det var enklare än enzymer fann forskarna att deras katalysator var effektivare än andra kända katalysatorer. De syntetiserade framgångsrikt optiskt aktiv tertiär propargylalkohol från en mängd olika ketoner. Även om denna industriella alkohol är svår att producera med konventionella metoder, syntetiserar de den på 5 till 30 minuter. Detta är mycket snabbare än de 12 timmar som Nakajimas katalysatorbaserade produktionsprocess tar.
Tillsatsen av alkynyler till karbonylföreningar, såsom ketoner, är en värdefull syntetisk metod för framställning av mångsidiga kirala alkoholer som finns allmänt i läkemedel och naturprodukter. Denna forskning är ett genombrott inom modern syntetisk organisk kemi och ett lovande steg framåt i läkemedelsupptäckten.
Mer information: Kenji Yamashita et al, Chiral Macrocyclic Catalysts for the Enantioselective Addition of Lithium Acetylides to Ketones, Journal of the American Chemical Society (2023). DOI:10.1021/jacs.3c08905
Journalinformation: Tidskrift för American Chemical Society
Tillhandahålls av Nagoya University
