I januari och februari 1943 var det en småskalig operation känd som Project Alberta som lanserades av National Defense Research Committee (NDRC) under Enrico Fermi. Målet med detta projekt var att undersöka möjligheten att använda uran och tungt vatten för att skapa en atombomb. Fermi och hans kollegor, inklusive Leó Szilárd och Samuel Allison, genomförde experiment vid Columbia University och andra anläggningar, men i juli hade de bestämt att produktionen av tungt vatten skulle vara för långsam och kostsam för ett storskaligt projekt.

I augusti 1943 etablerades Manhattanprojektet under ledning av generalmajor Leslie Groves, med målet att utveckla atombomben. Projektets forskare, inklusive Oppenheimer, Fermi, Szilárd och många andra, ställdes inför flera utmaningar, inklusive anskaffningen av tillräckliga mängder uran. Uran är ett relativt sällsynt grundämne och de kända reserverna vid den tiden var begränsade.

För att få tillräckligt med uran för bomben inledde Manhattan Project-teamet en storskalig ansträngning för att skaffa och förädla uranmalm. USA:s regering förhandlade fram avtal med Kanada, Belgien och Storbritannien för att säkra tillgången till deras uranresurser. Dessutom inleddes en massiv gruvdrift i Belgiska Kongo (nuvarande Demokratiska republiken Kongo) för att utvinna uranmalm.

Den utvunna uranmalmen skeppades till USA och bearbetades vid flera anläggningar, inklusive Oak Ridge National Laboratory i Tennessee. Där genomgick malmen olika stadier av rening och anrikning för att producera uran lämpligt för användning i atombomberna.

Trots dessa ansträngningar stötte forskarna på svårigheter med att producera tillräckligt med uran vid önskad renhetsnivå. Processen var komplex, tidskrävande och krävde specialutrustning, vilket ledde till förseningar och bakslag i projektet. Ändå, 1945, hade Manhattan-projektet framgångsrikt producerat tillräckligt med uran för skapandet av atombomberna "Little Boy" och "Fat Man", som användes i bombningarna av Hiroshima respektive Nagasaki.