Forskare vid University of Wisconsin–Madison har utvecklat den känsligaste metoden hittills för att upptäcka och profilera en enskild molekyl – och låsa upp ett nytt verktyg som har potential för att bättre förstå hur materiens byggstenar interagerar med varandra. Den nya metoden kan få konsekvenser för så varierande sysselsättningar som läkemedelsupptäckt och utveckling av avancerade material.
Den tekniska prestationen, som beskrivs i detalj denna månad i tidskriften Nature , markerar ett betydande framsteg inom det växande området att observera enskilda molekyler utan hjälp av fluorescerande märkningar.
Även om dessa etiketter är användbara i många applikationer, förändrar de molekyler på ett sätt som kan dölja hur de naturligt interagerar med varandra. Den nya märkningsfria metoden gör molekylerna så lätta att upptäcka, det är nästan som om de hade märkningar.
"Vi är väldigt glada över detta", säger Randall Goldsmith, en professor i kemi från UW–Madison som ledde arbetet. "Att fånga beteenden på nivån av enskilda molekyler är ett otroligt informativt sätt att förstå komplexa system, och om du kan bygga nya verktyg som ger bättre tillgång till det perspektivet kan dessa verktyg vara riktigt kraftfulla."
Medan forskare kan hämta användbar information från att studera material och biologiska system i större skala, säger Goldsmith att observation av beteendet hos och interaktioner mellan enskilda molekyler är viktigt för att kontextualisera den informationen, vilket ibland leder till nya insikter.
"När du ser hur nationer interagerar med varandra, handlar allt om interaktioner mellan individer", säger Goldsmith. "Du skulle inte ens tänka på att förstå hur grupper av människor interagerar med varandra samtidigt som du ignorerar hur individer interagerar med varandra."
Goldsmith har jagat tjusningen med enskilda molekyler sedan han var postdoktor vid Stanford University för mer än ett decennium sedan. Där arbetade han under kemisten W.E. Moerner, som fick Nobelpriset i kemi 2014 för att ha utvecklat den första metoden att använda ljus för att observera en enskild molekyl.
Sedan Moerners första framgång har forskare runt om i världen utarbetat och förfinat nya sätt att observera dessa små bitar av materia.
Metoden som UW–Madison-teamet utvecklade bygger på en enhet som kallas en optisk mikroresonator eller mikrokavitet. Som namnet antyder är mikrokaviteten ett extremt litet utrymme där ljus kan fångas i både rum och tid – åtminstone under några nanosekunder – där det kan interagera med en molekyl.
Mikrohålrum är vanligare i fysik- eller elektrotekniska laboratorier, inte kemilaboratorier. Goldsmiths historia av att kombinera koncept från olika vetenskapliga områden uppmärksammades 2022 med en Polymath-pris från Schmidt Futures.
Mikrohålrum är byggda av otroligt små speglar utformade direkt ovanpå en fiberoptisk kabel. Dessa fiberoptiska speglar studsar ljuset fram och tillbaka många gånger mycket snabbt i mikrohålrummet.
Forskarna låter molekyler tumla in i hålrummet, låter ljuset passera genom det och kan inte bara upptäcka molekylens närvaro, utan också lära sig information om den, till exempel hur snabbt den rör sig genom vatten. Denna information kan användas för att bestämma molekylens form eller konformation.
"Konformation på molekylär nivå är otroligt viktig, särskilt för att tänka på hur biomolekyler interagerar med varandra", säger Goldsmith.
"Låt oss säga att du har ett protein och du har något läkemedel med små molekyler. Du vill se om proteinet är läkemedelsbart, det vill säga "har läkemedlet någon form av större interaktion med proteinet?" Ett sätt du kanske kan se det är om det introducerar en konformationsförändring."
Det finns andra sätt att göra det på, men de kräver stora mängder provmaterial och tidskrävande analyser. Med den nyutvecklade mikrohålighetstekniken säger Goldsmith:"Vi kan potentiellt bygga ett black-box-verktyg som ger oss svaret på tiotals sekunder."
Teamet, som inkluderade Lisa-Maria Needham, en före detta postdoktor som nu är laboratoriechef vid University of Cambridge, har ansökt om patent på enheten. Goldsmith säger att enheten och metoderna nu kommer att förfinas under de kommande åren. Under tiden säger han att han och hans medarbetare redan funderar på hur det kan vara användbart.
"Vi är glada över många andra tillämpningar inom spektroskopi", säger han. "Vi hoppas att vi kan använda detta som ett språngbräda till andra sätt att lära sig om molekyler."
Mer information: Lisa-Maria Needham et al, Etikettfri detektion och profilering av individuella lösningsfasmolekyler, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07370-8
Journalinformation: Natur
Tillhandahålls av University of Wisconsin-Madison
