Dupliceringar av stora segment av icke-kodande DNA i det mänskliga genomet kan ha bidragit till uppkomsten av skillnader mellan människor och icke-mänskliga primater, enligt resultat som presenterades vid American Society of Human Genetics (ASHG) 2017 årsmöte i Orlando, Fla. Identifiera dessa dubbletter, som inkluderar regulatoriska sekvenser, och deras effekt på egenskaper och beteende kan hjälpa forskare att förklara genetiska bidrag till mänskliga sjukdomar.

Paulina Carmona-Mora, PhD, vem presenterade arbetet; Megan Dennis, PhD; och deras kollegor vid University of California, Davis, studera historien om mänskliga specifika duplikationer (HSDs), DNA-segment längre än 1, 000 baspar som upprepas hos människor men inte hos primater eller andra djur. I den här studien, de fokuserade på HSD-regioner som inte kodar för gener, utan reglerar istället uttrycket av andra gener.

"Det som är speciellt med dessa reglerande element är att de har en benägenhet att påverka uttrycket av gener i närheten på samma kromosom, såväl som på andra ställen i genomet, ", sa Dr. Dennis. "Detta betyder att en duplicering kan påverka många gener, förstärker dess inverkan."

Eftersom duplicerade segment är mer än 98 % identiska, det är svårt att skilja mellan dem, Dr Dennis förklarade. Som ett resultat, de kasserades i många tidigare genomiska analyser. Av denna anledning, forskarna började med att skapa ett nytt mänskligt referensgenom som inkluderade de duplicerade segmenten. Detta gjorde det möjligt för dem att identifiera områden som sannolikt innehåller förstärkare, som är reglerande element som ökar uttrycket av andra gener, och bedöma deras effekt på genuttryck över organ och vävnadstyper.

Till exempel, duplicering av SRGAP2-segmentet, som ägde rum för cirka tre miljoner år sedan, kan vara förknippad med flera neurologiska egenskaper specifika för människor, såsom en större prefrontal cortex i hjärnan och effektivare synapser, eller kopplingar mellan hjärnceller. Slående, när humanspecifik SRGAP2C uttrycktes i laboratoriemusembryon, mössen hade liknande resultat. Bortom SRGAP2, många av generna i HSDs som undersöktes var associerade med neurologisk utveckling, och vissa kan också ha konsekvenser för immunsvaret.

"Våra resultat pekar på skillnader mellan människor och primater, och tipsa om vad som gör oss unika som människor, " sa Dr. Dennis. Dessutom, eftersom många av de genomiska regionerna som är benägna att duplicera var relaterade till neurologiska egenskaper, detta arbete kan föreslå framtida vägar för forskare som försöker förklara de genetiska mekanismerna bakom neurologiska sjukdomar som autism, epilepsi, och schizofreni.

Forskarna validerar för närvarande kandidatregionerna för förstärkare som de hittade genom att jämföra genuttrycksnivåer mellan vävnadstyper. De utvärderar också effekterna av en duplicering av införandet på strukturen och funktionen hos närliggande segment. Till sist, de mäter skillnader mellan ursprungliga (förfäders) segment och de duplicerade versionerna som dyker upp i senare generationer, såsom sekvensförändringar sedan dupliceringen och potentiella effekter på funktionen.

"Vi tenderar att tänka på DNA som en linjär sekvens, men dessa resultat påminner oss om hur dynamiskt det är, ", sa Dr. Carmona-Mora. "Det är spännande att se att inte bara duplicering av gener spelar en roll i människans evolution, men kanske dubbelarbete av regleringselement gör det, också - även de utanför de förväntade regionerna."