I miljontals år, människor och virus har engagerat sig i en ständig dragkamp:när våra celler utvecklar nya sätt att försvara oss från våra virala fiender, dessa patogener får i sin tur nya egenskaper för att kringgå dessa försvar.

Nu, Forskare har funnit att en viktig likhet mellan våra gener och de hos många virus – ett sätt att stava ut den genetiska koden – troligen har gjort det möjligt för virus att undvika vårt cellulära försvar. Paul Bieniasz, en Rockefeller-professor och Howard Hughes Medical Institute-utredare som ledde arbetet, säger att det började som ett försök att förstå hur det virala genomet påverkar den smittsamma styrkan av HIV, viruset som orsakar AIDS.

Anmäld i Natur , hans labbs senaste fynd ger insikt i våra cellulära försvarsmekanismer, och föreslå nya vägar för vaccinutveckling.

Överraskande nog, allt handlar om en stavningsfråga.

Det finns en handfull ord i det engelska språket vars stavningar kan variera utan att ändra deras betydelse:färg och färg, till exempel, eller resenär och resenär. Vårt genom är inte annorlunda:det finns många olika sätt att stava den molekylära koden som utgör våra gener utan att förändra proteinerna dessa gener producerar. Men Bieniasz och hans kollegor fann att för HIV och andra virus, vissa stavningar, eller specifika varianter i den genetiska koden, är avgörande för virusreplikation och infektion.

Två intilliggande bokstäver, förlorade i evolutionen

Alla genom är strängar av små molekyler, känd som baser, som representeras av bokstäver som C, G, och A. Sträng ut bokstäverna i en viss ordning, och de stavar ett ord, eller gen, som producerar ett visst protein. När man försöker identifiera delar av HIV-genomet som möjliggör infektion, forskarna skapade muterade versioner av viruset. Men istället för att ändra proteinerna som stavas ut genom dess genetiska bokstäver, de införde alternativa stavningar för generna, hålla proteinerna oförändrade.

Forskargruppen fann att några av dessa virala mutanter inte kunde växa och replikera. "Intuitivt, detta är oväntat, eftersom alla proteiner – virusets arbetshästar – är exakt likadana, " förklarar Bieniasz.

De defekta mutantvirusen hade en sak gemensamt, dock:de innehöll alla flera instanser av en speciell tvåbokstavssekvens:CG.

Den där sekvensen på två bokstäver verkar inte vara en särskilt osannolik händelse. Det finns bara fyra bokstäver i den genetiska koden, så sannolikheten att hitta två bokstäver tillsammans är hög - 1 på 16, för att vara exakt. Och ändå, av ett märkligt sammanträffande av evolutionen, CG-sekvensen är sällsynt i mänskligt DNA. När den placeras sida vid sida, bokstaven C kan modifieras i en kemisk reaktion som i slutändan leder till att den ersätts med en annan bokstav.

"På grund av denna evolutionära förlust, det mänskliga genomet har nu cirka 80 procent färre CG-sekvenser än vi skulle förvänta oss av en slump, " förklarade doktoranden Matthew A. Takata, huvudförfattare till den nya tidningen.

Ett öga för immunförsvaret

Vi människor är inte ensamma om att sakna CG-sekvenser:normal HIV och många andra virus saknar dem också, men av olika anledningar. "Många virusgenom kan inte gå igenom samma kemiska modifieringsprocess som ryggradsgenom som vårt eget har upplevt, ", sa Bieniasz. "Detta fick oss att fråga:Hur och varför förlorade HIV och andra virus sina CG-sekvenser?"

Forskarna antog att ett cellulärt övervakningssystem kan finnas för att identifiera och förstöra CG-sekvenser, och förhindrar därmed virusinfektion. Bieniasz, Takata, och forskargruppen utnyttjade ny genredigeringsteknik för att söka efter proteiner som kan fungera som en sådan försvarsmekanism. De fann att i mänskliga celler, ett antiviralt protein som kallas "ZAP" (Zinc-finger Antiviral Protein) kan känna igen molekyler som har många CG-sekvenser. ZAP binder till sekvenserna, identifiera dem som märket av en utländsk inkräktare. Dessa virala genom förstörs sedan.

Resultaten ger insikt i vad som fick HIV och andra virus att förlora sina CG-sekvenser över tid. Dessa virus har troligen anpassat sig till däggdjursförsvarsmekanismer, utvecklas för att ta bort CG-sekvenser och undvika övervakning av ZAP.

Även om många djurvirus som HIV innehåller få CG-sekvenser, och blir därför inte förstörd av ZAP, forskarna spekulerar i att proteinet fortfarande tjänar till att skydda oss mot andra patogener. "Dess aktivitet gör det möjligt för celler att känna igen främmande inkräktare som "icke-jag, '" Bieniasz säger, "och kan ge försvar mot virus från andra arter, som bitande insekter, vars genom fortfarande har ett stort antal CG-sekvenser."

Praktiskt taget, upptäckten kan vara användbar för att utveckla de försvagade, eller försvagad, virus som ofta används för att tillverka vacciner. Genom att genetiskt modifiera ett virus så att det innehåller ett ökat antal CG-sekvenser, forskare skulle potentiellt kunna komma med en version som skulle få människors immunsystem att producera immunitet mot patogenen utan att faktiskt göra dem sjuka.

"Omkodning av ett virus med många ytterligare CG-sekvenser, " säger Takata, "kommer sannolikt att vara en effektiv, justerbart och i stort sett oåterkalleligt sätt att dämpa den, gör vaccinutveckling snabbare och säkrare."