Forskare från University of Sevilla vid Andalusian Center for Molecular Biology and Regenerative Medicine har upptäckt att i eukaryota celler, genernas närhet till porerna i kärnmembranet bidrar till att upprätthålla genomets integritet. Detta beror på det faktum att förankringen av DNA till poren under transkription undviker bildandet av DNA-RNA-hybrider, som är en naturlig källa till DNA-brott och genominstabilitet.

Generernas närhet och förankring till kärnporerna under transkription har varit känd i mer än ett decennium. Det gör det möjligt för det begynnande RNA:t att föras ut ur kärnan. "I det här arbetet, vi har sett att om DNA är lokaliserat i kärnans inre och avlägsnat från kärnporen, bildandet av DNA-RNA-hybrider är mer sannolikt. Det vill säga, förankringen av DNA till poren bidrar till att bevara genomets integritet genom att undvika bildandet av dessa strukturer, " förklarar professor Andrés Aguilera.

Arbetet utfördes på en modell av en eukaryot organism, jästen Saccharomyces. Forskarna räknade nya gener involverade i förebyggandet av DNA-RNA-hybrider, som orsakar genetisk instabilitet. Från en samling mutationer av proteinkodande gener, de identifierade kärnkomponenterna Mlp1 och Mlp2 i makrokomplexet som bildar kärnporerna, bevarad i alla eukaryoter, inklusive människor. Den molekylära analysen av nollmutationerna (de som är helt icke-fungerande) av dessa gener avslöjade att DNA-RNA-hybrider ackumulerades och ökade den genetiska instabiliteten som de orsakade. Dock, när DNA:t i dessa mutationer återfördes till kärnporen med hjälp av ett genetiskt modifierat artificiellt förankringssystem, hybriderna och instabiliteten undertrycktes.

"Det var särskilt relevant att detta system av artificiell förankring också testades i THO-komplexa mutationer, som också ser ökade DNA-RNA-hybrider och den associerade genetiska instabiliteten, och vi lyckades med framgång förhindra bildandet av DNA-RNA-hybrider och instabilitet, sa Aguilera.

Ackumuleringen av RNA-DNA-hybrider i genomet är en källa till genominstabilitet i alla organismer och har associerats med neurodegenerativa sjukdomar och cancer. Resultaten av forskningen öppnar nya möjligheter för att förstå de cellulära mekanismer som är ansvariga för genominstabilitet och för att kunna utforska nya terapeutiska tillvägagångssätt.