Epitelet, en vävnad som består av tätt belägna celler, bildar körtlarna och täcker den yttre ytan av människokroppen såväl som dess inre håligheter, såsom lungor eller tarmar. Det finns olika typer av epitel, beroende på vilka ytor de täcker och vilka funktioner de utför. Dessa vävnader utsätts för flera typer av mekanisk sträckning, som de som orsakas av att mat passerar eller fyller en blåsa. Den mekaniska inmatningen påverkar starkt proliferationen och differentieringen av epitelceller, vare sig det är friskt eller cancersjukt, men de underliggande processerna är fortfarande dåligt förstådda. Forskare vid universitetet i Genève (UNIGE), Schweiz, har upptäckt att proteinerna Zonula Occludens-1 och -2 (ZO-1 och ZO-2), som bidrar till tätheten av epitelet, uppfatta dessa fysiska signaler och aktivera olika cellulära svar därefter.

Publicerad i tidskriften Aktuell biologi , dessa resultat avslöjar en ny process genom vilken mekaniska krafter kan reglera strukturen av epitel, deras dynamiska jämvikt och etableringen av vävnadsbarriärer. Riktad hämning av ZO-1 i tumörer kan därför vara en väg att utforska, med tanke på dess sannolika roll i proliferationen av cancerceller.

Epiteliala celler, som är anslutna till varandra genom intercellulära korsningar, ett nätverk av mer eller mindre tätt sammansatta proteiner, gör upp körtlarna och täcker hålrummen och kroppens yta. Dessa celler kan till exempel absorbera vatten och lösta ämnen i njurarna, utsöndrar mjölk i bröstkörtlar eller motstå mekanisk påfrestning under fyllning och tömning av urinblåsan. Att förstå hur epitelceller fungerar är en stor utmaning, både vid friska och cancersjukdomar, eftersom majoriteten av tumörerna utvecklas från epitelceller.

Ett flexibelt cellskelett

"De mekaniska krafterna som utövas på dessa celler påverkar deras beteende, genom att få dem att till exempel föröka sig för att reparera en skada, eller att bilda en tredimensionell struktur som en körtel", förklarar Sandra Citi, professor vid institutionen för cellbiologi vid UNIGE-naturvetenskapliga fakulteten.

Proteinerna ZO-1 och ZO-2, som är en del av de intercellulära korsningarna, är också i kontakt med cytoskelettet, nätverket av kontraktila filament som ger form åt cellen. Biologerna från UNIGE, i samarbete med forskare från Swiss Federal Institute of Technology i Lausanne (EPFL) och National University of Singapore, undrade om dessa proteiner spelade en roll i överföringen av mekaniska signaler, leder till exempel till en förändring i cellproliferation.

Sequester en nyckelfaktor på efterfrågan

Domenica Spadaro, forskare vid UNIGE och första författare till studien, detaljer om resultaten:"ZO-1 antar olika konformationer beroende på spänningen som utövas av cytoskelettet, som en flexibel fjäder. När cytoskelettet är spänt, denna dragkraft sträcker sig ZO-1, som kommer att binda en faktor som är väsentlig för cellförökning. Omvänt, efter en skada till exempel, ZO-1 lossar och släpper denna faktor så att cellerna prolifererar igen för att reparera lesionen."

Beroende på organiseringen av cytoskelettet och den spänning det utövar, ZO-1 och ZO-2 arbetar tillsammans för att stabilisera faktorer som reglerar genuttryck, cellproliferation och epiteltäthet, samt epitelets förmåga att organisera sig i tredimensionella strukturer. ZO-1 och ZO-2 kommer sannolikt också att spela en roll i proliferationen av cancerceller, som är känsliga för mekaniska krafter i sin omgivning. Utvecklingen av molekyler som kan hämma dem i tumörer kan därför vara en tillgång för att bekämpa maligniteter.