MIT -forskare har upptäckt ett sätt att göra bakterier mer sårbara för en klass av antibiotika som kallas kinoloner, som inkluderar ciprofloxacin och används ofta för att behandla infektioner som Escherichia coli och Staphylococcus aureus.

Den nya strategin övervinner en viktig begränsning av dessa läkemedel, vilket är att de ofta misslyckas mot infektioner som har en mycket hög densitet av bakterier. Dessa inkluderar många kroniska, svårbehandlade infektioner, såsom Pseudomonas aeruginosa, finns ofta i lungorna hos patienter med cystisk fibros, och meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA).

"Med tanke på att antalet nya antibiotika som utvecklas minskar, vi står inför utmaningar när det gäller att behandla dessa infektioner. Så ansträngningar som detta kan göra det möjligt för oss att utöka effekten av befintliga antibiotika, "säger James Collins, termeerprofessorn i medicinsk teknik och vetenskap vid MIT:s institut för medicinsk teknik och vetenskap (IMES) och institutionen för biologisk teknik och seniorförfattaren till studien.

Arnaud Gutierrez, en tidigare MIT postdoc, och Saloni Jain, en ny doktorand vid Boston University, är huvudförfattarna till studien, som visas i den 7 december onlineutgåvan av Molekylär cell .

Att övervinna bakterieförsvar

Bakterier som har blivit toleranta mot ett läkemedel går in i ett fysiologiskt tillstånd som gör att de kan undvika läkemedlets verkan. (Detta skiljer sig från bakterieresistens, som uppstår när mikrober förvärvar genetiska mutationer som skyddar dem mot antibiotika.) "Tolerans är inte väl förstådd, och vi har inte medel att kringgå det eller övervinna det, Säger Collins.

I en studie som publicerades 2011, Collins och hans kollegor fann att de kunde öka förmågan hos antibiotika som kallas aminoglykosider att döda drogtoleranta bakterier genom att leverera en sockertyp tillsammans med läkemedlet. Sockret hjälper till att öka bakteriemetabolismen, vilket gör det mer troligt att mikroberna kommer att genomgå celldöd som svar på DNA -skadan som orsakas av antibiotikumet.

Dock, aminoglykosider kan ha allvarliga biverkningar, så de används inte i stor utsträckning. I deras nya studie, Collins och hans kollegor bestämde sig för att undersöka om de kunde använda en liknande metod för att öka effektiviteten av kinoloner, en klass av antibiotika som används oftare än aminoglykosider. Kinoloner fungerar genom att interferera med bakteriella enzymer som kallas topoisomeraser, som hjälper till med DNA -replikering och reparation.

Med kinoloner, forskarna fann att det inte var tillräckligt att tillsätta bara socker; de var också tvungna att lägga till en typ av molekyl som kallas en terminal elektronacceptor. Elektronacceptorer spelar en viktig roll vid cellulär andning, processen som bakterier använder för att utvinna energi från socker. I celler, elektronacceptorn är vanligtvis syre, men andra molekyler, inklusive fumarat, en sur organisk förening som används som livsmedelstillsats, kan också användas.

I tester i bakterier med hög densitet som odlats i en maträtt, forskarna fann att leverans av kinoloner tillsammans med glukos och fumarat kan eliminera flera typer av bakterier, inklusive Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, och Mycobacterium smegmatis, en nära släkting till bakterien som orsakar tuberkulos.

"Om du helt enkelt lägger till en kolkälla som glukos, det räcker inte för att kinolonen ska döda. Om du bara lägger till syre, eller annan terminal elektronacceptor, det i sig är inte tillräckligt för att orsaka dödande heller. Men om du kombinerar de två, du kan utrota den toleranta infektionen, Säger Collins.

Metaboliskt tillstånd

Fynden tyder på att bakterieinfektioner med hög densitet snabbt förbrukar näringsämnen och syre från sin miljö, som sedan provocerar dem att gå in i ett svältläge som hjälper dem att överleva. I detta tillstånd, de minskar kraftigt deras metaboliska aktivitet, vilket gör att de kan undvika celldödsvägen som normalt utlöses när DNA skadas av antibiotika.

"Detta fynd belyser att bugens metaboliska tillstånd avsevärt påverkar hur antibiotikumet kommer att påverka buggen. Och, för att antibiotikumet ska vara effektivt som ett dödande medel, det kräver nedströms cellulär andning som en del av processen, Säger Collins.

Forskarna hoppas nu kunna testa detta tillvägagångssätt vid bakteriella infektioner hos djur, och de undersöker också hur man bäst levererar läkemedelskombinationen för olika typer av infektioner. En aktuell behandling kan fungera bra för Staphylococcus aureus -infektioner, medan en inhalerad version kan användas för att behandla Pseudomonas aeruginosa -infektioner i lungorna, Säger Collins.

Collins hoppas också kunna testa detta tillvägagångssätt med andra typer av antibiotika, inklusive klassen som innehåller penicillin och ampicillin.

"Denna studie uppmuntrar arbete med att hitta nya sätt att stimulera bakteriell andning och därigenom öka produktionen av reaktiva syre (eller till och med icke-syre) arter under antibiotikabehandling, för bättre utrotning av bakteriella patogener, särskilt de som har låg metabolisk aktivitet som kan göra dem toleranta mot antimikrobiella medel, "säger Karl Drlica, professor vid Public Health Research Institute vid Rutgers New Jersey Medical School, som inte var inblandad i forskningen.

Denna artikel publiceras på nytt med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT -forskning, innovation och undervisning.