Sömn är ett avgörande beteende för ett korrekt fungerande sinne och kropp – fråga bara alla som har upplevt en sömnlös natt. Men de komplexa neurala mekanismerna bakom sömnen har bara börjat utforskas. Som en del av denna utforskning, neurobiologer som Caltech professor i biologi David Prober syftar till att bygga upp en katalog av gener som reglerar sömn.

Nu, forskare från Prober-laboratoriet har funnit att två tidigare beskrivna neuropeptider (små proteiner som utsöndras av neuroner) har avgörande roller för att främja sömn. Att förstå hur dessa och andra neuropeptider främjar sömn eller vakenhet kan en dag leda till bättre behandlingar för sömnstörningar.

"Kroniska sömnstörningar är vanliga i vårt samhälle, och det finns allt fler bevis för att dessa störningar är förknippade med flera vanliga sjukdomar, inklusive vissa neurologiska störningar. Således, det är viktigt att utveckla terapier för individer med sömnstörningar, " säger Prober. "De flesta läkemedel som används för att behandla sömnstörningar som sömnlöshet verkar brett i hjärnan och är inte specifika för sömn, och faktiskt framkalla ett onaturligt sömntillstånd som inte består av det normala mönstret av sömnstadier. Förhoppningen är att om vi kan identifiera neuropeptider som främjar vakenhet eller sömn, så småningom kan vi designa läkemedel för att rikta in sig på deras specifika receptorer för att mer specifikt främja vakenhet eller sömn."

Den lilla, genomskinlig zebrafisk är en nyligen utvecklad djurmodell för att studera sömn. Som människor, zebrafiskar sover främst på natten och har ett välkarakteriserat arvsmassa. Nya fynd från flera laboratorier har visat att liknande mekanismer reglerar sömn hos zebrafiskar och människor, vilket tyder på att upptäckter som gjorts i zebrafisk kommer att gälla för människor.

I ett papper som visas i numret av tidskriften den 7 december Aktuell biologi , ett team under ledning av Caltech postdoktor Chanpreet Singh beskriver en sömnfrämjande roll för ett litet neuralt protein som kallas neuropeptid Y, eller NPY. Molekylen finns i hela hjärnan och är känd för att reglera matning och social interaktion, men dess roll i sömnen har varit oklar. Forskarna resonerade att larvzebrafisk skulle vara en användbar modell för att studera NPY:s roll i sömnen eftersom, i detta utvecklingsstadium, djuren har ännu inte börjat äta eller interagera socialt, vilket möjliggör en analys enbart av NPY:s roll i sömnen. De fann att överproduktion av NPY fick djuren att sova mer, medan djur som saknade NPY sov mindre. Forskarna har också genetiskt modifierade zebrafiskar för att helt sakna neuroner som uttrycker NPY och fann att dessa fiskar sov mycket mindre.

Det verkade tydligt att NPY främjade sömn hos dessa djur, men hur? För att ta reda på hur NPY interagerar med andra kända sömnpromotorer, forskarna genetiskt modifierade zebrafiskar för att överproducera NPY, och, hos samma djur, slagit ut andra gener som är kända för att vara inblandade i sömnen. De fann att effekten av NPY på sömnen är beroende av en speciell gen som producerar en kemikalie som kallas noradrenalin, även känd som noradrenalin, som är känt för att främja vakenhet.

"Våra observationer tyder på att NPY främjar sömn genom att hämma den upphetsande effekten av noradrenalin, säger Singh. Dessutom, vi visade nyligen att en vaken-främjande neuropeptid, hypokretin, främjar vakenhet genom att stimulera noradrenalinsignalering. Tillsammans tyder dessa studier på att noradrenalinsystemet integrerar sömn- och vakenfrämjande signaler för att bestämma ett djurs beteendetillstånd."

De biokemiska processerna som styr sömnen är komplexa, och NPY är inte den enda neuropeptiden som Probers team har visat reglera sömnen. I en tidigare artikel som publicerades i numret av tidskriften eLife den 6 november, forskare från Caltech och USC beskriver en andra neuropeptid som kallas NPVF som också verkar vara inblandad i att främja sömn.

Forskarna började undersöka NPVF när Caltech postdoktor Daniel Lee, huvudförfattaren till tidningen eLife, lärt sig av en Caltech-kollega i Paul Sternbergs laboratorium, Bren professor i biologi, att en gen relaterad till NPVF främjar sömn hos spolmasken Caenorhabditis elegans – ett ryggradslöst djur. Han bestämde sig för att testa om det skulle göra samma sak i zebrafisk, som är ryggradsdjur. Verkligen, teamet fann att genetisk överproduktion av NPVF resulterade i ökad sömn, medan genetisk radering av NPVF orsakade ökad vakenhet.

Teamet använde sedan en teknik som kallas optogenetik för att modifiera zebrafisk så att neuroner som producerar NPVF kunde stimuleras med ljus. Till skillnad från NPY-neuroner, som finns i hela hjärnan, NPVF-neuroner är lokaliserade i en liten del av en hjärnregion som kallas hypotalamus, men dessa neuroner projicerar till många delar av hjärnan, inklusive regioner som är kända för att reglera sömnen. Forskarna teoretiserade att neuroner som producerar NPVF därför kunde reglera sömnen genom att frigöra NPVF-peptider vid dessa kända sömncentra.

När forskarna stimulerade NPVF-neuroner, detta resulterade i ökad sömn, liknande effekten av NPVF-överproduktion. Stimulering av dessa neuroner undertryckte också neural aktivitet i hela hjärnan, producerar nivåer av neural aktivitet som överensstämde med de som observerades under normal nattsömn. Dessutom, forskarna fann att genetiskt modifierade zebrafiskar som saknar NPVF-neuroner sov mindre, producerar ett tillstånd som liknar den mänskliga sömnstörningen sömnlöshet.

"Detta är det första exemplet på en neuropeptidfamilj som främjar sömn hos både ryggradslösa djur och ryggradsdjur, ", säger Lee. "Detta tyder på att det är inblandat i att reglera en mycket gammal del av sömnsystemet och därför troligen är en central del av mekanismen för sömn-vakna kontroll."

Tillsammans, resultaten av de två artiklarna indikerar att neuropeptiderna NPY och NPVF sannolikt främjar sömn hos zebrafiskar och kan också bete sig på liknande sätt hos däggdjur.

"Vårt första mål är att upptäcka neuropeptider som reglerar sömn, men nästa steg är att ta reda på hur de gör det, " säger Prober. "Vi vet nu att NPY pratar med noradrenalinproducerande nervceller i hjärnstammen, men vi vet ännu inte hur NPVF framkallar sömn. Nu när vi har identifierat några pusselbitar, vi måste ta reda på hur vi sätter ihop dem."

De eLife uppsatsen har titeln "Genetisk och neuronal reglering av sömn genom neuropeptid VF." De Aktuell biologi Uppsatsen har titeln "Neuropeptide Y reglerar sömn genom att modulera noradrenerg signalering."