"Vad vårt arbete visar är hur ett komplex i mitten av cellen, ER-Golgi-interaktionsregionen, kontrollerar plasmamembrankolesterol, vilket är nödvändigt för många cellulära funktioner, om inte nödvändigt för flercelligt liv", säger professor Gisou van der Goot vid EPFL:s School of Life Sciences. Hennes grupp, som arbetar med gruppen Giovanni D'Angelo vid EPFL, har publicerat en studie i Developmental Cell som avslöjar hur patogener utnyttjar en viktig cellulär process för att berusa celler.

Eftersom patogener har utvecklats för att kapa många av sina värdars cellulära processer, hjälper studier av värd-patogen-interaktioner oss att bättre förstå grundläggande biologiska processer. Här fann forskarna att interaktionen mellan två nyckelorganeller i cellen, det endoplasmatiska retikulumet och Golgi-apparaten, är avgörande för att kontrollera vilka lipider som finns vid cellmembranet. Båda organellerna spelar viktiga roller för att syntetisera nya proteiner och deras transport inom cellen.

Forskarna gav sig i kast med att ta reda på vilka proteiner som är viktiga för att giftet från mjältbrandsbakterien Bacillus anthracis ska komma in i cellen. För att göra detta screenade de ett bibliotek med 1500 gener som normalt är involverade i att organisera cellens organeller såväl som dess membran.

Antraxinfektion och ER-Golgi-kontaktsidor

Mjältbrandstoxinet består av tre subenheter, ett skyddande antigen som gör att det kan binda receptorer på målcellen, och två enzymatiska subenheter, den letala faktorn och ödemfaktorn, som faktiskt orsakar skada på cellen.

När det utsöndras binder det skyddande antigenet två receptorer på cellens membran. Det skärs sedan upp av Furin, ett enzym, och associeras slutligen med andra skyddande antigener för att bilda en por. Denna por gör att de dödliga och ödemfaktorerna kan komma in i cellen, där de skapar förödelse. Även om denna process är ganska väl kartlagd, vet vi inte vilka molekyler i cellen som underlättar alla dess steg.

Från mjältbrand till biologisk upptäckt

Data från de screenade generna landade på två gener och deras proteiner, kallade TMED2 och TMED10, som båda är belägna på ER-Golgi-kontaktställena, en mycket oväntad plats när man studerar ett toxin som kommer från utsidan av cellen.

När forskarna nedreglerade generna av TMED2 och TMED10 förlorade mjältbrandsgiftet sin förmåga att bilda porer. Vidare avslöjade en djupgående analys något nytt när det gäller grundläggande cellbiologi:att de två proteinerna organiserar stora proteinsuperkomplex vid ER-Golgi-membrankontaktställen, som är ansvariga för överföringen av kolesterol mellan de två organellerna. Om denna överföring inte sker kommer kolesterol aldrig till cellens membran, utan lagras istället i fettdroppar.

"Sammantaget ledde denna studie av mjältbrandsförgiftning till upptäckten att ombyggnad av lipidsammansättningen vid ER-Golgi-gränssnitten helt kontrollerar bildandet av funktionella membrannanodomäner på cellytan", avslutar studiens författare. + Utforska vidare

Till cellytan och bortom:Spåra subcellulär glykoproteintransport med hjälp av modifierat koleratoxin