Hur ett litet marint ryggradslöst djur skiljer sina egna celler från konkurrenters björnar slående likheter med det mänskliga immunsystemet, enligt en ny studie ledd av forskare vid University of Pittsburgh School of Medicine.

Resultaten, publicerade nu i Proceedings of the National Academy of Sciences , tyder på att byggstenarna i vårt immunsystem utvecklades mycket tidigare än tidigare trott och kan bidra till att förbättra förståelsen av transplantatavstötning, en dag vägledande utvecklingen av nya immunterapier.

"Under decennier har forskare undrat om självigenkänning i en marin varelse som heter Hydractinia symbiolongicarpus var besläktad med de processer som kontrollerar huruvida en hudbit framgångsrikt kan ympas från en person till en annan", säger seniorförfattaren Matthew Nictora, Ph.D. ., biträdande professor i kirurgi och immunologi vid Thomas E. Starzl Transplantation Institute. "Vår studie visar för första gången att en speciell grupp av proteiner som kallas immunglobulinsuperfamiljen - som är viktiga för adaptiv immunitet hos däggdjur och andra ryggradsdjur - finns i ett så avlägset besläktat djur."

Hydractinia symbiolongicarpus tillhör samma grupp som maneter, koraller och havsanemoner. Med rörliknande kroppar prydda med tentakler för att fånga bytesdjur, ser djuren ut lite som små versioner av galna uppblåsbara rörmän som dansar utanför en bilaffär. De växer som kolonier som täcker skalen av eremitkräftor som lavar på en sten.

"När kolonier växer och tävlar om plats på krabbaskal, stöter de ofta på varandra", förklarade Nicotra, som också är biträdande chef för Center for Evolutionary Biology and Medicine i Pitt's School of Medicine. "Om två kolonier känner igen varandra som jag, smälter de samman. Men om de identifierar varandra som icke-jag, slåss kolonierna genom att frigöra harpunliknande strukturer från speciella celler."

Nicotra och hans kollegor har tidigare identifierat två gener kallade Alr1 och Alr2 involverade i Hydractinias säkring-eller-kamp-system, men de förutspådde att det fanns mer i historien.

"Om du föreställer dig att djurets arvsmassa är utspridda framför oss, så hade vi en ficklampa på dessa två små punkter, men vi visste inte vad mer som fanns där", sa Nicotra. "Nu har vi kunnat sekvensera hela genomet och belysa hela regionen runt dessa gener. Det visar sig att Alr1 och Alr2 är en del av en enorm familj av gener."

I den nya studien identifierade og sekvenserade forskarna 41 Alr-gener, som bildar ett komplex som sannolikt kontrollerar själv- kontra icke-självigenkänning i Hydractinia.

Därefter ville teamet se hur proteinerna som Alr-gener kodar för jämfört med de som finns hos ryggradsdjur. Tills nyligen var det nästan omöjligt att exakt förutsäga 3D-strukturen hos proteiner baserat på en gens sekvens, men 2021 ändrade lanseringen av ett verktyg som heter AlphaFold det.

Med hjälp av detta verktyg jämförde forskarna strukturen av Alr-proteiner med immunglobulinsuperfamiljens (IgSF)-proteiner, en viktig grupp som inkluderar antikroppar och receptorer på B- och T-celler i immunsystemet. IgSF-proteiner har tre karakteristiska regioner, eller domäner, inklusive V-set-domänen.

"V" står för variabel", sa Nicotra. "När en B- eller T-cell blir specialiserad för att bekämpa en viss patogen, omarrangeras V-set-domäner för att skapa en variabel sekvens, som immunsystemet använder för att känna igen specifika patogener eller celler."

Nicotra blev förvånad över att finna att domänerna i Alr-proteiner hade 3D-strukturer som var anmärkningsvärt lika V-set-domäner, även om de saknade tydliga egenskaper som vanligtvis finns i IgSF-proteiner.

"Omisskännligt är det här V-set-domäner", förklarade han. "De är bara väldigt, väldigt konstiga."

Fram till nu trodde man att V-set-domäner hade uppstått i den gren av djurriket som kallas Bilateria. Denna grupp uppstod för cirka 540 miljoner år sedan och inkluderar de flesta välbekanta djur, inklusive däggdjur, insekter, fiskar, blötdjur och alla andra med höger och vänster sida.

Fyndet av V-set-domäner i Hydractinia - som är en del av en grupp som dök upp tidigare i djurens evolution - tyder på att V-set-domäner uppstod längre tillbaka i det evolutionära trädet än man tidigare trott.

Flera Alr-proteiner hade också signaturer associerade med immunsignalering hos andra djur, en annan ledtråd om att detta proteinkomplex är involverat i självigenkänning.

"Vi vet mycket om immunsystemet hos däggdjur och andra ryggradsdjur, men vi har bara skrapat ytan av immunitet hos ryggradslösa djur", säger Nicotra. "Vi tror att en bättre förståelse av immunsignalering i organismer som Hydractinia i slutändan kan peka på alternativa sätt att manipulera dessa signalvägar hos patienter med transplanterade organ."

Andra författare som bidrog till studien var Aidan L. Huene, Ph.D., Steven M. Sanders, Ph.D., Zhiwei Ma, B.S., Manuel H. Michaca, B.S., alla från Pitt; Anh-Dao Nguyen, Sergey Koren, Ph.D., Adam M. Phillippy, Ph.D. och Andreas D. Baxevanis, Ph.D., alla från National Human Genome Research Institute (NHGRI); James C. Mullikin, Ph.D., från NHGRI och National Institutes of Health (NIH); och Christine E. Schnitzler, Ph.D., från University of Florida. + Utforska vidare

Hur ett litet och konstigt marint djur producerar obegränsat med ägg och spermier under sin livstid