Upprätthållandet av en frisk cellpopulation är en dynamisk process, där ohälsosamma celler elimineras av en försvarsmekanism som kallas cellkonkurrens. Denna process är avgörande eftersom ohälsosamma celler eller celler som har ackumulerat skadliga genetiska mutationer (defekter i gener) över tid, kan initiera bildandet av cancer.

Cellkonkurrens uppnås av friska normala celler som omger muterade cancerceller genom olika mekanismer som utlöser cellavlägsnande. Dessutom antar epitelceller (en typ av cell som utgör yttre och inre kroppsytor såsom hud och inre organ) en celldödsoberoende mekanism som kallas apikal extrudering för att känna igen och eliminera transformerade celler. Även om rollen av apikal extrudering i cellkonkurrens har klarlagts väl, är de reglerande mekanismerna bakom denna komplexa dynamiska process fortfarande svårfångade.

Autofagi är en process genom vilken celler bryter ned och återvinner cellulära komponenter. Dysregulation av autofagi har varit inblandad i olika sjukdomar, inklusive flera cancerformer. Även om autofagi är känt för att underlätta tillväxt och överlevnad av cancerceller i avancerade stadier, har tidigare studier indikerat att autofagi kan ha en förebyggande roll i tidiga stadier av cancer. Reglerar autofagi den tidiga förstörelsen av cancerceller genom cellkonkurrens?

Med utgångspunkt i denna hypotes har Dr Shunsuke Kon, en junior docent vid Tokyo University of Science tillsammans med Eilma Akter och ett team av forskare, nu utforskat den potentiella reglerande rollen av autofagi i cellkonkurrens, i en ny studie som nyligen publicerades i Cellrapporter .

Forskarna undersökte djupare i det möjliga samspelet mellan autofagi och cellkonkurrens och använde cellinjer, där cellkonkurrens utlöses av RasV12 (ett cancerframkallande protein). Dr Kon förklarar att de "tidigare har visat att när ett litet antal mutanta celler produceras i det normala epitelskiktet genom att aktivera den cancerframkallande genen Ras, elimineras mutantcellerna in i lumen som förlorarceller. Detta sker som en resultat av cellkonkurrens mellan de normala epitelcellerna och Ras-mutantcellerna."

Med hjälp av RasV12-inducerad mosaik (friska + mutanta cancerceller) cellkonkurrensmodell och fluorescerande proteinmärkning, upptäckte teamet en fascinerande uppsättning resultat. De visade att de RasV12-transformerade cellerna hade ett ökat antal autofagosomer (strukturer som innehåller nedbrytbart cytoplasmatiskt innehåll).

Vidare noterade de försämring av lysosomer, de strukturer som smälter samman med autofagosomer och förmedlar nedbrytningen av deras innehåll; vilket troligen orsakade ökningen av autofagosomer. Detta i sin tur störde det autofagiska flödet (ett mått på autofagisk nedbrytning) i RasV12-transformerade celler.

Därefter visade de att de ackumulerade autofagosomerna och de försämrade lysosomerna underlättade apikal eliminering av de transformerade (cancer) cellerna via cellkonkurrens. Dessa resultat tyder på att de intakta eller icke-nedbrytbara autofagosomerna är viktiga för elimineringsprocessen.

Intressant nog, när forskarna ablerade autofagegenen, ATG-5 i RasV12-inducerade celler, noterade de försämring i autofagimedierad cellkonkurrens och eliminering av de transformerade cellerna. På liknande sätt uppvisade celler med nedsatt autofagi motstånd mot eliminering i en musmodell och ledde så småningom till kronisk pankreatit eller inflammation i kanaler i bukspottkörteln, vilket bekräftade deras tidigare fynd.

Tillsammans belyser dessa fynd rollen av autofagi i konkurrensutsatt eliminering av muterade cancerceller och vävnadshomeostas (balans). Studien belyser autofagins roll i förebyggande av cancer under tidiga skeden och öppnar vägar för utvecklingen av nya läkemedel mot cancer.

I detta sammanhang kommenterar Dr. Kon:"Utvecklingen av anticancerläkemedel som är inriktade på autofagi eftersträvas intensivt över hela världen. Eftersom autofagins roll har visat sig skilja sig åt beroende på stadium av cancerprogression, har anticancerstrategier som tar hänsyn till ta hänsyn till stadiet av cancerprogression kan förbättra behandlingens effektivitet." + Utforska vidare

Genombrott i studien av hur epitelceller blir cancerösa