Minskade nivåer av TH i mellanhjärnans dopaminerga neuroner hos möss där PRC2 har inaktiverats. Kredit:Karolinska Institutet
En ny studie från forskare vid Karolinska Institutet publicerad i Science Advances visar att inaktivering av ett proteinkomplex som kontrollerar genrepression leder till förlust av neuronal identitet hos dopaminproducerande celler och till motoriska symtom som är typiska för Parkinsons sjukdom.
Hjärnan innehåller ett stort antal olika neuronala subtyper som bibehåller sina distinkta cellulära identiteter under flera decennier. Förutom instruktiv information som tillhandahålls av transkriptionsfaktorer som kontrollerar celltypsspecifika genprogram, finns det också ett behov av att upprätthålla tystnad av transkriptionsprogram som styr andra cellulära öden. Mekanismerna som reglerar sådan varaktig tystnad i mogna neuroner är inte väl förstådda.
"Vårt arbete behandlade rollen för det Polycomb repressiva komplexet 2 (PRC2) och dess associerade histonmodifiering H3K27me3, i upprätthållandet av identitet i differentierade dopaminerga och serotonerga neuroner. Borttagning av den obligatoriska PRC2-komponenten, Eed, i dessa neuroner resulterade i en minskning av subtypspecifikt genuttryck och en progressiv försämring av dopaminerg och serotonerg neuronfunktion som leder till beteendestörningar som är karakteristiska för Parkinsons sjukdom och ångest", säger professor Johan Holmberg, en forskare knuten till institutionen för cell- och molekylärbiologi.
"Enkelcellsanalys avslöjade subtypspecifik ökad sårbarhet för förlust av PRC2-repression i dopaminneuroner av substantia nigra, den population som också övervägande drabbades av Parkinsons sjukdom. Sammantaget visar våra resultat att ett PRC2-beroende icke-permissivt kromatintillstånd är väsentligt för att upprätthålla subtypidentitet och funktion hos dopaminerga och serotonerga neuroner."
Eftersom båda celltyperna är involverade i flera psykiatriska störningar som kräver en enorm avgift för individer och samhälle, är det mycket relevant att försöka förstå de grundläggande mekanismerna som styr den intakta identiteten och funktionen. Noterbart har förändringar i PRC2-aktivitet och i H3K27me3-nivåer och distribution associerats med neurodegenerativa sjukdomar, inklusive Parkinsons sjukdom och med humörstörningar. Dopaminerga neuroner i substantia nigra i mellanhjärnan är också nyckelpopulationen som förlorar funktion och så småningom dör i PD.
Patogenesen av denna degeneration är fortfarande i stort sett okänd. Den övervägande sporadiska naturen hos flera neurodegenerativa och psykiatriska störningar kräver en bättre förståelse för hur epigenetiska mekanismer bidrar till etiologin av patologiska tillstånd i CNS såväl som till normalt åldrande. Nya bevis tyder på att liknande mekanismer kan förklara den funktionella nedgången av dopaminneuroner vid normalt åldrande och PD. Det är således möjligt att processen med normalt åldrande och sjukdomsutveckling är relaterad och kan innebära förlust av underhåll av neuronal fenotyp.
Studien utfördes på transgena möss där PRC2-komplexet specifikt hade raderats i antingen differentierade dopaminerga eller serotonerga neuroner. Mutantmöss undersöktes genom histologi, konfokal avbildning, elektrofysiologi, beteendetester och global analys av histonmodifieringsmängd och distribution genom kromatinimmunoutfällning följt av sekvensering (ChIP-seq) samt genuttrycksanalys genom RNA-sekvensering.
"Vår studie ställer flera frågor som kräver ytterligare analys. I synnerhet är den specifika sårbarheten som är uppenbar i substantia nigra dopaminerga neuroner en förbryllande egenskap. Dessutom kräver den progressiva förlusten av en ytterligare repressiv modifiering, H3K9me3, vid inaktivering av PRC2-komplexet ytterligare undersökning. Ett annat särdrag som vi vill förstå bättre är varför det finns en nedreglering av celltypsspecifika gener parallellt med uppregleringen av nedtryckta PRC2-mål. Slutligen syftar vi till att undersöka om de mekanismer som vi har studerat hos transgena möss också är störd och spelar en roll i etiologin för neurodegenerativa och psykiska störningar." + Utforska vidare
