Midkine uttryck är uppreglerat i cancer. en Pan-cancer utvärdering av uttryck och prognostiska effekter av tillväxtfaktorer. Färgen på varje rektangel representerar den log2 transformerade veckförändringen (Log2FC) av mRNA-uttrycket för motsvarande tillväxtfaktor mellan tumör och normala vävnader, och de vita rektanglarna indikerar antingen ett Log2FC-värde lika med 0 eller skillnader mellan tumör- och normalvävnad som inte är signifikant (linjär modellansats för limma, P > 0,01). De lila och gröna cirklarna representerar högt genuttryck korrelerat med god respektive dålig prognos (log rank test, P < 0,01). De vänstra staplarna representerar antalet cancertyper där en tillväxtfaktor är uppreglerad i tumörvävnaderna jämfört med normala vävnader (P < 0,01, log2FC > 1). Tillväxtfaktorerna rangordnas efter siffror, och endast de 25 främsta faktorerna visas. b Boxplots av skillnaderna i MDK-uttryck i parade normala och tumörvävnader av åtta typer av cancer. Mitten av rutorna representerar medianvärdena. De nedre och övre gränserna för rutorna representerar den 25:e respektive 75:e percentilen. Morrhåren indikerar 1,5-faldigt av det interkvartila intervallet. Prickarna representerar punkter som faller utanför detta intervall. De parade P-värdena beräknades baserat på Wilcox-tester. c–d Uttrycket av MDK i 36 par av matchade intilliggande icke-tumör (NT) och cancer (Ca) vävnader som detekterats med Western blotting (c), och fördelningen av MDK-uttryck i både NT- och Ca-proverna som representeras av boxplots med uttrycksvärdet normaliserat av ImageJ-mjukvaran (d). e–f Immunhistokemisk färgning av MDK i representativa intilliggande icketumör- och HCC-prover (e) och boxplots av fördelningarna av MDK-uttrycksstatus i 75 parade paraffininbäddade vävnader (f). Skalstång, 200 μm. g–h Kaplan–Meier överlevnadskurvor för LIHC (g) och KIRC (h) patienter med data stratifierade av uttrycksnivåerna som erhållits från TCGA-databasen. Kredit:Celldöd och -sjukdom (2022). DOI:10.1038/s41419-022-04801-0
En forskargrupp ledd av Prof. Piao Hailong från Dalian Institute of Chemical Physics (DICP) vid den kinesiska vetenskapsakademin (CAS) upptäckte en ny funktion av tillväxtfaktor Midkine för att undertrycka leverkinas B1 / AMP-aktiverat proteinkinas (LKB1) -AMPK)-axeln på ett icke-kanoniskt intracellulärt sätt.
De fann att genom att störa komplexet LKB1-STRAD-Mo25 (STRAD:STE20-Related Kinase Adaptor), minskade Midkine LKB1-aktiviteten och försvagade AMPK-fosforyleringen för att främja cancercellsproliferation och tumörprogression.
Denna studie publicerades i Cell Death and Disease den 29 april.
Midkine tillhör pleiotrofinfamiljens tillväxtfaktor och deltar i olika fysiologiska processer. Uttrycket av Midkine är uppreglerat i olika typer av mänsklig malignitet.
Liksom andra tillväxtfaktorer utsöndras Midkine till extracellulärt utrymme efter signalpeptidklyvning. Vanligtvis betraktas den utsöndrade Midkine som en ligand, som binder till olika transmembranreceptorer för att inducera intracellulär signalering.
Även om ett fåtal studier har rapporterat att den utsöndrade Midkine kan transporteras tillbaka in i celler genom endocytos, är det fortfarande oklart om intracellulär Midkine utför biologiska funktioner.
I den här studien fann forskarna att omlokaliseringen av Midkine var mycket effektiv, och den internaliserade Midkine detekterades huvudsakligen i cytoplasman, vilket tyder på att Midkine inte har rapporterat intracellulär funktion.
Forskarna fokuserade på AMPK-signalering och fann att Midkine undertryckte AMPK-fosforylering vid Thr172-stället i α-subenheten. Detta resulterade i inaktivering av AMPK på ett intracellulärt beroende sätt, och när Midkine hölls kvar i extracellulärt utrymme av heparin, lindrades repressionen av Midkine till AMPK.
Dessutom fann de att Midkine undertryckte AMPK-aktivering genom uppströms kinaset LKB1. Masspektrometri (MS)-analys kombinerat med immunoutfällningstest visade att Midkine var associerad med LKB1 och STRAD för att störa LKB1-STRAD-Mo25-komplexet, vilket var oumbärligt för LKB1-aktivering.
Genom att konstruera uttrycket av Midkine och LKB1, verifierade forskarna att Midkine främjade cancercellsproliferation genom LKB1-AMPK-axeln. Analysen av kliniska data bekräftade också att uttrycket av Midkine var negativt relaterat till AMPK-aktivitet och patientprognos.
