När björnar och markekorrar övervintrar på vintern, slutar de äta och räcker till våren helt enkelt på fettreserverna de har lagrat i sina kroppar. Vanligtvis skulle denna typ av långvarig fasta och inaktivitet avsevärt minska muskelmassan och funktionen, men vilolägen drabbas inte av detta öde. Hur de undviker det har dock varit ett mysterium.

Nu, i forskning publicerad i Science , en Université de Montréal-biolog har räknat ut varför, och hans fynd kan ha konsekvenser för, av allt, framtiden för rymdresor. Genom att studera en sort som kallas den 13-fodrade markekorren som är vanlig i Nordamerika, har Matthew Regan bekräftat en teori känd som "urea nitrogen salvage" som går tillbaka till 1980-talet.

Teorin hävdar att övervintringar utnyttjar ett metaboliskt trick av sina tarmmikrober för att återvinna kvävet som finns i urea, en avfallsförening som vanligtvis utsöndras som urin, och använda den för att bygga nya vävnadsproteiner.

Hur kan denna upptäckt vara till nytta i rymden? Teoretiskt påstår Regan, genom att hjälpa astronauter att minimera sina egna muskelförlustproblem orsakade av mikrogravitationsinducerad undertryckning av proteinsyntesen och som de nu försöker minska genom att träna intensivt.

Om man kunde hitta ett sätt att förstärka astronauternas processer för muskelproteinsyntes med hjälp av urea-kväveräddning, skulle de kunna uppnå bättre muskelhälsa under långa resor ut i rymden i rymdfarkoster som är för små för den vanliga träningsutrustningen, lyder argumentet.

"Eftersom vi vet vilka muskelproteiner som dämpas under rymdfärd, kan vi jämföra dessa proteiner med de som förbättras av urea-kväveräddning under viloläge", säger Regan, som utförde denna forskning medan han var postdoc vid University of Wisconsin-Madison.

Han fortsätter nu sitt arbete genom ett forskningsanslag från Canadian Space Agency vid UdeM, där han förra året tillträdde en tjänst som biträdande professor i djurfysiologi vid Institutionen för biologiska vetenskaper.

"Om", fortsatte Regan, "det finns en överlappning mellan proteinerna i rymdfärd och de från viloläge, så tyder det på att denna process kan ha fördelar för muskelhälsan under rymdfärd."

En modell i viloläge

I sin studie, Regan designade en serie tekniker och experiment för att undersöka de viktigaste stegen i urearäddningsprocessen och ge bevis för huruvida de förekommer i den 13-fodrade markekorren när den övervintrar.

För att göra det injicerade de i sitt labb sina testekorrars blod med "dubbelmärkt" urea, vilket betyder att ureanens kolatom var ¹³ C istället för de vanliga ¹² C, och dess kväveatomer var ¹⁵ N istället för de vanliga ¹⁴ N. Dessa etiketter gjorde det möjligt för dem att spåra kolet och kvävet från urea genom de olika stegen i räddningsprocessen för ureakväve.

Den processen, fann de, ledde från den initiala transporten av urea från blodet in i tarmen, till nedbrytningen av urea till dess beståndsdelar av tarmmikrober, till flödet av ämnen – kallade metaboliter – som innehåller ureakväve tillbaka in i djuret, och slutligen till det slutliga utseendet av detta ureakväve i vävnadsprotein.

"I huvudsak ser ¹³ C och/eller ¹⁵ N i metaboliter vid dessa olika steg indikerade att de härstammade från urea, och därmed att vilodagen använde urea-kväveräddning, säger Regan.

Han gjorde sina experiment på ekorrar med och utan tarmmikrobiomer vid tre tider på året:sommaren, när de var aktiva och inte sov; tidig vinter, när de var en månad in i fasta och viloläge; och senvintern, när de var fyra månader in i fasta och viloläge.

"Klara bevis på kväveräddning"

Vad de fann var definitivt:vid varje steg i processen fanns det tydliga bevis på att ekorrarna med intakta tarmmikrobiomer kunde bärga ureakväve.

Viktigt är att ekorrarna med utarmade tarmmikrobiomer inte visade några tecken på att urea-kväve räddas i något steg, vilket bekräftar att denna process var helt beroende av tarmmikrobernas förmåga att bryta ned urea, något ekorrarna själva inte kan göra.

Regan och hans team gjorde också två andra viktiga upptäckter:

• För det första var inkorporeringen av urea-kväve i ekorrarnas vävnadsprotein högst under senvintern, vilket tyder på att urea-kväve-räddningen blir mer aktiv när viloperioden fortskrider. Detta är till skillnad från de flesta fysiologiska processer under viloläge, då de tenderar att minska avsevärt.
• För det andra fanns det bevis för att mikroberna själva använde ureakvävet för att bygga sina egna nya proteiner, vilket är användbart för dem eftersom de, liksom ekorren, befinner sig under förhållanden av fastande dvala. Således drar både ekorren och dess mikrober nytta av urea-kväveräddning, vilket gör denna process till en sann symbios.

Vad detta betyder, sa Regan, är att ekorrarna kommer ut från vinterdvalan på våren i god form. Detta är viktigt eftersom årets enda parningssäsong, som är en tid av intensiv fysisk aktivitet för både hanar och honor, inträffar direkt efter att de kommer ur viloläget. Vävnadsfunktion – särskilt muskelvävnadsfunktion – är därför mycket viktig för en framgångsrik parningssäsong.

"Genom att underlätta muskelproteinsyntesen sent under vilosäsongen, kan urea-kväveräddning hjälpa till att optimera de framväxande ekorrarnas muskelfunktion och bidra till deras reproduktionsframgång under parningssäsongen", säger Regan. "Bärgning av ureakväve kan därför förbättra djurens övergripande biologiska kondition."

Svältande massor och äldre

Utöver implikationerna för rymdresor och astronauternas hälsa, kan Regans upptäckt ha mer omedelbara effekter nu här på jorden – i de svältande massorna i den underutvecklade världen och hos äldre.

Hundratals miljoner människor globalt upplever muskelförtvining som en konsekvens av olika tillstånd – till exempel undernäring påverkar över 805 miljoner människor globalt. Mer utbredd i Kanada är sarkopeni, en åldersrelaterad minskning av muskelmassa som härrör från anabol okänslighet som påverkar alla människor, vilket leder till en 30- till 50-procentig minskning av skelettmuskelmassan mellan 40 och 80 år.

"Mekanismerna som däggdjur som den 13-fodrade markekorren har utvecklats naturligt för att upprätthålla proteinbalansen i sina egna kvävebegränsade situationer kan informera strategier för att maximera hälsan hos andra kvävebegränsade djur, inklusive människor", säger Regan. En lösning kan vara att utveckla ett pre- eller probiotiskt piller som människor kan ta för att främja en tarmmikrobiom av det slag som övervintrar som ekorrar har.

"För att vara tydlig är dessa applikationer, även om de är teoretiskt möjliga, långt från leverans, och mycket extra arbete krävs för att översätta denna naturligt utvecklade mekanism säkert och effektivt till människor," sa Regan.

"Men en sak som jag tycker är uppmuntrande är att en studie från början av 1990-talet gav några bevis för att människor kan återvinna små mängder ureakväve via samma process. Detta tyder på att det nödvändiga maskineriet är på plats. Det behöver bara optimeras ."