När människor åldras blir de mer benägna att få blodproppssjukdomar, när blodkroppar som kallas blodplättar klumpar ihop sig när de inte behöver och kan orsaka stora problem som stroke och hjärt-kärlsjukdomar. I decennier har forskare studerat varför äldre människors blodkroppar beter sig på det här sättet, med hjälp av deras insikter för att utveckla den myriad av blodförtunnande läkemedel som nu finns på marknaden för att behandla den vanligaste dödsorsaken i USA.
Nu har UC Santa Cruz professor i biomolekylär teknik Camilla Forsberg och hennes forskargrupp upptäckt en distinkt, sekundär population av blodplättar som uppträder med åldrande och har hyperreaktivt beteende och unika molekylära egenskaper, vilket kan göra dem lättare att rikta in sig på med medicin.
Forskarna spårade denna population av blodplättar till dess stamcellsursprung och hittade vad de identifierar som den första åldersspecifika utvecklingsvägen från en stamcell till en distinkt mogen trombocytcell.
"Frågan i decennier och decennier har varit:varför löper åldrande människor så hög risk för överdriven blodpropp, stroke och hjärt-kärlsjukdom?" sa Forsberg. "Vi har upptäckt en helt ny väg som successivt dyker upp med åldrandet – bråkmakare! Det var aldrig en del av diskussionen."
Forskargruppen presenterar sina resultat i en artikel publicerad i Cell . Första författare Donna Poscablo, Forsbergs tidigare Ph.D. student som nu är postdoktor vid Stanford University, och hennes kamrater genomförde dessa experiment med resurser och utbildningsmiljö vid Institute for the Biology of Stem Cells (IBSC) vid UC Santa Cruz.
Blodplättsceller är en av tre typer av blodkroppar som produceras av kroppen, med röda och vita blodkroppar som de andra två. Miljontals av dessa celler flyter runt i blodet hela tiden, och när en skada inträffar antingen internt eller externt, koagulerar de ihop för att bilda ett naturligt, levande plåster.
Trombocyt dysregulation, som är känd för att öka med åldern, uppstår när dessa celler antingen är hyperreaktiva och bildar proppar för ofta, eller är underpresterande. I båda fallen kan kroppen inte hantera blödningar och koagulering ordentligt, även om hyperreaktivitet är ett mycket mer allmänt sett problem.
Alla blodceller börjar som hematopoetiska stamceller, en speciell klass av stamceller, och mognar sedan genom en serie mellansteg som kallas en "differentieringsväg" som leder dem till deras öde som antingen blodplättar, röda blodkroppar eller vita blodkroppar. Det har varit känt i årtionden att dessa hematopoetiska stamceller minskar med åldern, men det utgör en motsägelse för forskare:om de hematopoetiska cellerna är mindre friska, varför är då blodplättarna de skapar hyperreaktiva?
Som stamcellsbiologer närmade sig forskarna vid UC Santa Cruz denna fråga genom att undersöka de hematopoetiska stamcellerna.
De genomförde experiment som gjorde det möjligt för dem att spåra linjerna för dessa stamceller i musmodeller, och upptäckte att i åldrade möss några av deras blodplättar inte färdades längs differentieringsvägen.
Istället tog de vad UCSC-forskarna kallade en "genväg" och hoppade över de mellanliggande stegen och blev omedelbart megakaryocytföräldrar, blodcellsstadiet omedelbart före trombocytproduktion. Såvitt forskarna vet är detta den första åldersspecifika stamcellsvägen som någonsin upptäckts.
"Folk tänker på [blodplättar och röda blodkroppar] som en linje som delar reglering och mellanstadier till slutet," sa Forsberg. "Att se att [den sekundära trombocytpopulationen] var helt separerade hela vägen från stamcellsnivån, bara i åldrade möss, var verkligen överraskande."
Medan populationen av blodplättar som produceras från genvägsvägen är hyperreaktiva, fortsätter blodplättarna som produceras från huvudvägen att bete sig som trombocyterna hos en ung person.
"Den gradvisa differentieringskaskaden upprätthåller en ungdomlig egendom, och jag känner att det också är överraskande inom sig själv," sa Poscablo.
De fann att de hyperreaktiva sekundära blodplättarna börjar produceras runt mitten av livet för mössen, med deras befolkning som växer progressivt med åldrandet. Än så länge har forskarna inte hittat en trigger som startar produktionen av denna sekundära väg.
Men oväntat verkar det inte triggas av den åldrande miljön i sig:när en ung hematopoetisk stamcell överförs till en åldrad miljö verkar den inte utlösa genvägen; och när en åldrad hematopoetisk stamcell sätts in i en ung miljö fortsätter de gamla stamcellerna att fungera som gamla stamceller.
"Det var förvånande, åldersförmågan hos den andra vägen," sa Forsberg. "En av trombocytpopulationerna påverkas inte alls [av åldrande], medan den vi har upptäckt är - så hela fenomenet induceras inte primärt av miljön, utan av differentieringsvägen."
Att veta att denna sekundära population av blodplättar existerar kommer att hjälpa forskare att hitta nya sätt att rikta in sig på och reglera dessa problematiska celler via sina stamceller. Innan detta har forskare inte försökt rikta in sig på dessa uppströmsceller.
"Från vår expertis kan vi ställa frågorna om hur man riktar in sig på den hematopoetiska stamcellen och nu megakaryocytföräldern, som aldrig riktigt har lyfts fram som en plats att rikta in sig på", sa Poscablo.
Att rikta in sig på dessa celler kräver kanske inte skapandet av nya mediciner, utan enklare informera om ordinationen av befintliga blodförtunnande medel som acetylsalicylsyra, som behandlar olika patienter i varierande grad även om de uppvisar liknande koaguleringsrelaterade symtom. Med hjälp av sina musmodeller kommer forskarna att identifiera vilken av de två populationerna av stamceller som är känsligare för acetylsalicylsyra och de otaliga andra trombocytläkemedel på marknaden.
UCSC-forskarna arbetar också för närvarande med att hitta denna sekundära population av blodplättar i mänskliga celler. I musmodellerna kommer de att fortsätta att studera hur man manipulerar och kontrollerar genvägsvägen.
Mer information: En åldersprogressiv trombocytdifferentieringsväg från hematopoetiska stamceller orsakar förvärrad trombos, cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.04.018. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00413-6
Journalinformation: Cell
Tillhandahålls av University of California - Santa Cruz
