Antikoagulerande behandlingar är avgörande för att hantera många tillstånd, såsom hjärtsjukdomar, stroke och venös trombos. Nuvarande alternativ medför dock en inneboende risk för allvarlig blödning på grund av trauma eller oförutsedda händelser. Ett team från University of Geneva (UNIGE) och University of Sydney har utvecklat ett nytt antikoagulant, designat för att ha en reversibel aktivitet på begäran, med ett snabbverkande "motgift".
Detta tillvägagångssätt kan revolutionera användningen av antikoagulantia vid kirurgi eller andra tillämpningar. Mekanismen för aktivering och deaktivering av den aktiva beståndsdelen skulle också kunna användas i immunterapi. Dessa resultat publiceras i Nature Biotechnology .
Antikoagulerande terapier är avgörande för att hantera många tillstånd, såsom hjärtsjukdomar, stroke och venös trombos. Men nuvarande behandlingsalternativ, såsom heparin och warfarin, har stora nackdelar, inklusive behovet av regelbunden övervakning av blodkoagulationen och risken för allvarliga blödningar vid överdosering eller trauma. Omkring 15 % av akuta sjukhusbesök för negativ effekt av läkemedel kan tillskrivas komplikationer med antikoagulantiabehandlingar (uppskattningsvis 235 000 fall/år i USA), vilket betonar vikten av att utveckla nya, säkrare och mer effektiva terapeutiska alternativ.
Gruppen som leds av Nicolas Winssinger, professor vid institutionen för organisk kemi vid UNIGE Faculty of Science, i samarbete med Richard Payne, professor vid University of Sydney, har nyligen utvecklat en ny antikoagulerande aktiv ingrediens med ett "motgift" för att vända dess effekt snabbt och specifikt.
Denna nya aktiva ingrediens består av två molekyler som riktar sig mot distinkta platser av trombin, ett protein vars verkan är central för blodkoagulation. Efter bindning till trombin kombineras dessa två molekyler för att hämma dess aktivitet och därigenom minska dess koagulerande effekt. Motgiftet ingriper genom att dissociera dessa två molekyler, vilket neutraliserar verkan av den aktiva ingrediensen.
"Detta genombrott går utöver utvecklingen av ett nytt antikoagulant och dess associerade motgift. Det supramolekylära tillvägagångssättet som föreslås är anmärkningsvärt flexibelt och kan enkelt anpassas till andra terapeutiska mål. Det är särskilt lovande inom området immunterapi", förklarar Winssinger, som ledde forskning.
Detta nya antikoagulant kan erbjuda ett mer tillförlitligt och mer lättanvänt alternativ för kirurgiska ingrepp. Heparin, som vanligtvis används inom detta område, är en blandning av polymerer av olika längd som extraheras från svintarm. Resultatet är en mycket varierande verkan som kräver koagulationstester under operationen. Det nya syntetiska antikoagulantia som utvecklats av UNIGE kan hjälpa till att lösa problemen med renhet och tillgänglighet förknippade med heparin.
Ett av genombrotten i detta arbete ligger i användningen av peptidnukleinsyra (PNA) för att länka de två molekylerna som binder till trombin. Två strängar av PNA kan komma samman via relativt svaga bindningar som är lätta att bryta. Forskargruppen har visat att genom att introducera korrekt designade strängar av fritt PNA är det möjligt att dissociera de två trombinbindande molekylerna som är associerade med varandra. Den fria PNA-strängen deaktiverar alltså läkemedlets verkan. Detta är en stor innovation på området.
Utöver problemet med antikoagulering kan detta supramolekylära koncept att aktivera/deaktivera den aktiva beståndsdelen vara av stort intresse inom området för immunterapi, särskilt för CAR-T-terapier. Även om CAR-T-terapier är stora framsteg i behandlingen av vissa cancerformer de senaste åren, är deras användning förknippad med en betydande risk för överreaktion av immunsystemet (cytokinstorm), vilket kan vara livshotande. Möjligheten att snabbt avaktivera en behandling med ett tillgängligt motgift skulle därför kunna utgöra ett avgörande framsteg för att förbättra säkerheten och effekten av dessa terapier.
Mer information: Utveckling av supramolekylära antikoagulantia med reversibilitet på begäran, Nature Biotechnology (2024). DOI:10.1038/s41587-024-02209-z
Journalinformation: Naturbioteknik
Tillhandahålls av University of Geneva
