Trots enorma framsteg i vår förståelse av covid-19 under de senaste fyra åren är sjukdomen fortfarande väldigt mycket bland oss – och det återstår mycket att lära.
En sak vi vet:Efter infektion är det avgörande att våra celler gör nya proteiner för att försvara sig mot viruset.
Men Talya Yerlici, en postdoktorand forskare vid University of Torontos Temerty Faculty of Medicine, visade nyligen hur SARS-CoV-2 stör tillverkningen av proteiner.
Hon är den första författaren till en artikel som beskriver processen som nyligen publicerades i tidskriften Cell Reports .
Författaren Jenni Bozec pratade nyligen med Yerlici – som är baserad i professor Karim Mekhails labb på avdelningen för laboratoriemedicin och patobiologi – om resultaten.
Ett sätt som SARS-CoV-2 gör oss sjuka är genom att använda en strategi som kallas "host shutoff". Detta innebär att medan viruset gör kopior av sig självt, bromsar det också produktionen av vitala komponenter i våra celler. Som ett resultat tar det längre tid för våra kroppar att svara på infektionen.
När SARS-CoV-2 kommer in i våra celler, stör det processen för att tillverka proteiner, som är avgörande för att våra celler ska fungera korrekt. Ett speciellt SARS-CoV-2-protein som kallas Nsp1 har en avgörande roll i denna process. Det stoppar ribosomerna, maskineriet som tillverkar proteiner, från att göra sitt jobb effektivt. Viruset är som en smart sabotör inuti våra celler, som ser till att dess egna behov tillgodoses samtidigt som det stör våra cellers förmåga att försvara sig.
Vi fann att Nsp1 är bra på att blockera ribosomer från att göra nya proteiner, men stör också produktionen av nya ribosomer. I själva verket stänger det av maskinproduktionen och möjligheten att göra själva maskinen – en allvarlig dubbelträff.
Den gör detta genom att blockera mognaden eller bearbetningen av specialiserade RNA-molekyler som behövs för att bygga ribosomer. Detta lägger till ett nytt lager av komplexitet till vår förståelse av SARS-CoV-2s interferens med värdcellen.
Med utgångspunkt i vår publicerade forskning kommer det att vara avgörande att förstå hur Nsp1 fungerar för att stoppa olika typer av mänskliga celler, vävnader och organ från att tillverka proteiner när de infekteras med olika varianter av SARS-CoV-2 och relaterade coronavirus.
Forskare har arbetat med att hitta precisionsläkemedel som kan motverka Nsp1 och hjälpa till att bekämpa det ständigt utvecklande SARS-CoV-2-viruset. Dessa läkemedel syftar till att hjälpa infekterade celler att fortsätta producera proteiner och bygga ett robust immunsvar när de hanterar infektion. Pågående forskning om sådana läkemedel bör nu dra nytta av att testa om de kan blockera Nsp1 från att störa både produktionen och funktionen av ribosomer, och detta bör hjälpa till att hitta mer effektiva precisionsläkemedel.
Detta projekt startade på grund av omständigheter under covid-låsningen. Vi ville hjälpa till i kampen mot pandemin. Men eftersom jag inte kunde arbeta fysiskt i labbet, passade vi på att analysera nästa generations sekvenseringsdatauppsättningar beräkningsmässigt hemifrån.
När vi tittade på publicerade RNA-sekvenseringsdatauppsättningar insåg vi att celler infekterade med SARS-CoV-2, jämfört med oinfekterade celler, kan ha svårt att bearbeta de RNA-molekyler som behövs för att bygga ribosomer. Genom denna analys, tillsammans med Dr. Mekhail, utvecklade vi hypoteser och designade projektet.
Jag hade förmånen att samarbeta nära med de begåvade medlemmarna i Mekhail-labbet, inklusive Alexander Palazzos grupp från institutionen för biokemi vid Temerty Medicine och Brian Raught och Razqallah Hakems labb vid Princess Margaret Cancer Center (University Health Network).
Det här arbetet hade inte varit möjligt utan de samlade ansträngningarna från vårt team och våra medarbetare, och jag är tacksam för deras bidrag. Mina ansvarsområden inkluderade att utföra många praktiska experiment och bioinformatiska analyser, analysera resultaten och förbereda uppsatsen för peer review och publicering.
Den mest utmanande delen var att bedriva forskning under en global pandemi, som presenterade många logistiska hinder – från störda labbrutiner till begränsningar av att samla in och använda prover infekterade med SARS-CoV-2.
Å andra sidan var möjligheten att bidra till vår förståelse av SARS-CoV-2 virala mekanismer och belysa potentiella terapeutiska mål otroligt tillfredsställande. Att se vår forskning kulminera i en publicerad artikel och att veta att den skulle kunna ge information om framtida strategier för att bekämpa coronavirus är djupt glädjande.
Som oberoende utredare i mitt framtida labb vill jag studera hur de komplexa processerna för att göra ribosomer påverkar kroppens naturliga försvar mot virus. Det är ett område som jag tycker är lockande och som erbjuder stora möjligheter för vidare utforskning.
Ett tillvägagångssätt som jag är särskilt intresserad av är att integrera RNA-sekvensering med genetisk CRISPR och kemiska screeningar med små molekyler, inriktad på distinkta stadier av ribosombiogenes över olika infektioner eller infektionshärmande tillstånd.
Sådana integrerade metoder lovar att upptäcka nya mekanismer som ligger till grund för regleringen av antivirala svar och bör hjälpa oss att hitta innovativa och effektiva sätt att bekämpa virusinfektioner.
Mer information: V. Talya Yerlici et al, SARS-CoV-2 riktar sig till ribosomalt RNA-biogenes, cellrapporter (2024). DOI:10.1016/j.celrep.2024.113891
Journalinformation: Cellrapporter
Tillhandahålls av University of Toronto
