Friska celler reagerar på lämpligt sätt på förändringar i sin miljö. De gör detta genom att känna av vad som händer utanför och vidarebefordra ett kommando till den exakta biomolekylen i den exakta domänen som kan utföra det nödvändiga svaret.
När meddelandet kommer till rätt domän vid rätt tidpunkt förblir din kropp frisk. När den hamnar på fel plats vid fel tidpunkt kan man få sjukdomar som diabetes eller cancer.
De vägar som meddelanden tar inuti en cell kallas signalvägar. Celler använder bara ett fåtal signalvägar för att reagera samtidigt på hundratals externa signaler, så dessa vägar måste regleras hårt. Ny forskning av forskare vid University of California San Diego har avslöjat ett överraskande sätt att celler reglerar signalvägar.
De upptäckte att när det finns för många meddelanden som svävar runt i en cell, bildar budbärarna vätskedroppar som binder sig undan där de inte kan göra någon skada. Verket publicerades nyligen i Molecular Cell .
"Vätskedroppar organiserar cellulära biokemiska aktiviteter enligt spatiotemporal reglering", säger Jin Zhang, Ph.D., professor i farmakologi vid UC San Diego School of Medicine och senior författare till studien.
Forskarna arbetade med en av huvudvägarna för cellulär kommunikation. Det kallas cAMP/PKA-signalvägen för dess två huvudaktörer - cAMP (cykliskt adenosinmonofosfat) och PKA (cAMP-beroende proteinkinas). När cAMP tar emot en signal från cellens yta aktiveras PKA. PKA vidarebefordrar budskapet till rätt domän, oavsett om det säger åt en specifik gen att producera mer protein eller stimulerar ett enzym att upprätthålla en hälsosam nivå av glukos i blodet.
Det är dock inte så enkelt. PKA skickar meddelanden till hundratals olika domäner. Enligt Zhang, "Vid ett ögonblick måste PKA vara aktivt på plasmamembranet. Men i nästa ögonblick måste det lossna från plasmamembranet och vara aktivt på mitokondriella membranet. Tio minuter senare måste det verkligen vara i kärnan för att aktivera transkription."
För att komplicera saken, aktiverar celler ibland för mycket cAMP och PKA. När det inträffar blir cellsignalering hyperaktiv och urskillningslös. Zhang förklarar, "Olika mikrodomäner styr olika saker. Låt oss säga att du vill att cAMP-nivån ska vara hög runt kalciumkanaler men låg 10 nanometer bort. Hur uppnår cellen det? Genom att kontrollera cAMP."
Men, fortsätter hon, "PKA är detsamma. Vanligtvis rekryteras det till specifika domäner genom att förankra proteiner. Men om PKA-aktiviteten är för hög kommer den att aktivera domäner som det inte är tänkt att aktivera. Det är förlust av specificitet."
Det är därför, enligt den nya forskningen, celler bildar vätskedroppar för att säkerställa att rätt meddelande kommer till rätt domän vid rätt tidpunkt. När forskarna analyserade sammansättningen av vätskedropparna, såväl som tidpunkten för när de bildades, fann de att celler bildade dropparna med en underenhet av PKA när för mycket cAMP och PKA slogs på. På det sättet sekvestrerade dropparna överskottet av cAMP och PKA och dämpade ospecifik signalering.
I tidigare arbete fann författarna att en sällsynt typ av levercancer som kallas fibrolamellärt karcinom (FLC) blockerar bildningen av dessa vätskedroppar, vilket resulterar i okontrollerad cellsignalering. "Vi tror att försvinnandet av vätskedropparna är en stor bidragande orsak till denna hyperaktiva signalering som leder till tumörbildning", säger Zhang.
FLC är en sällsynt men förödande sjukdom. Det drabbar vanligtvis personer under 40 år med friska lever. Författarna till denna artikel hoppas kunna undersöka om andra cancerformer också orsakar förlust av vätskedroppar och vilka molekylära mekanismer som ligger bakom. Deras slutmål är att designa ett molekylärt läkemedel för att behandla FLC – "vad som helst", säger Zhang, "som hjälper oss att tillgodose de otillfredsställda behoven hos FLC-patienter."
Författarna till denna studie inkluderar Julia C. Hardy, Emily H. Pool, Jessica G.H. Bruystens, Xin Zhou, Qingrong Li, Daojia R. Zhou, Max Palay, Gerald Tan, Lisa Chen, Jaclyn L.C. Choi, Ha Neul Lee Dong Wang, Susan S. Taylor, Sohum Mehta, Jin Zhang vid University of California San Diego och Stefan Strack vid University of Iowa.
Mer information: Julia C. Hardy et al, Molecular determinants and signaling effects of PKA RIα phase separation, Molecular Cell (2024). DOI:10.1016/j.molcel.2024.03.002
Journalinformation: Molekylär cell
Tillhandahålls av University of California - San Diego
