En hjärtinfarkt kommer att lämna ett permanent ärr på ett människohjärta, men andra djur, inklusive vissa fiskar och groddjur, kan rensa ärrvävnad i hjärtat och återväxt skadade muskler som vuxna.
Forskare har försökt ta reda på hur speciell kraft fungerar i hopp om att utveckla medicinska behandlingar för mänskliga hjärtpatienter, men de stora fysiologiska skillnaderna mellan fiskar och däggdjur gör sådana förfrågningar svåra.
Så University of Utahs biologer, ledda av biträdande professor Jamie Gagnon, tacklade problemet genom att jämföra två fiskarter:zebrafisk, som kan regenerera sitt hjärta, och medaka, som inte kan.
Teamet identifierade några möjliga förklaringar, främst förknippade med immunsystemet, för hur zebrafisk fixerar hjärtvävnad, enligt forskning publicerad i Biology Open .
"Vi trodde att genom att jämföra dessa två fiskar som har liknande hjärtmorfologi och lever i liknande livsmiljöer, kunde vi ha en bättre chans att faktiskt hitta vad de huvudsakliga skillnaderna är", säger Clayton Carey, postdoktor vid Gagnon-labbet och huvudförfattare om den nya studien.
Gagnons team kunde inte lösa mysteriet – ännu – men deras studie kastade nytt ljus över de molekylära och cellulära mekanismerna som spelar in i zebrafiskens hjärtregenerering.
"Det berättade för oss att dessa två hjärtan som ser väldigt lika ut faktiskt är väldigt olika," sa Gagnon.
Båda medlemmarna av teleostfamiljen av strålfenad fisk, zebrafisk (Danio rerio) och medaka (Oryzias latipes) härstammade från en gemensam förfader som levde för miljoner år sedan. Båda är cirka 1,5 tum långa, lever i sötvatten och är utrustade med tvåkammarhjärtan. Medaka är hemma i Japan och zebrafisk är hemma i Gangesflodens bassäng.
Enligt studien ger förekomsten av icke-regenererande fisk en möjlighet att kontrastera de olika reaktionerna på skador för att identifiera de cellulära egenskaperna som är unika för regenererande arter. Gagnon misstänker att hjärtförnyelse är ett släktdrag som är gemensamt för alla teleostar.
Att förstå den evolutionära vägen som ledde till förlusten av denna förmåga hos vissa teleostarter kan ge parallella insikter om varför däggdjur inte kan regenerera som vuxna.
Med sina distinkta horisontella ränder har zebrafiskar länge varit populära som husdjur i USA. På 1970-talet omfamnades zebrafiskar av biologer som en modellorganism för att studera embryonal utveckling hos ryggradsdjur.
Forskare gillar zebrafiskar eftersom de snabbt kan förökas i tusentals i laboratorier, är lätta att studera och visade sig vara extremt tåliga.
Kallchock i hjärtat
För att utföra sina experiment använde Gagnon-labbet en anordning som kallas en kryosond för att skada fiskens hjärtan på ett sätt som efterliknar hjärtinfarkt hos människor, och extraherade sedan hjärtan efter vissa tidsramar för att lära sig hur de två arterna reagerade på olika sätt.
Carey gjorde kryoproben av en bit koppartråd, som kyldes i flytande kväve till cirka minus 170 grader Celsius. Teammedlemmar skar små snitt i fiskens magar för att exponera deras hjärtan och applicerade sedan sonden i 23 sekunder på kanten av hjärtat.
I 95 % av fallen överlevde fisken ingreppet, om än inte länge. Efter tre dagar eller 14 dagar extraherades deras hjärtan och löstes upp i en encellslösning, som sedan utsattes för RNA-sekvensering i jakt på markörer som indikerar hur fisken svarade på skadan.
"Zebrafiskar har detta immunsvar som är typiskt för vad du kan se under en virusinfektion, som kallas interferonsvar," sa Carey. "Det svaret är helt frånvarande i medaka."
Studien dokumenterade skillnader i immuncellsrekrytering och beteende, epikardiell och endotelcellssignalering och förändringar i hjärtats struktur och sammansättning. Medaka saknar till exempel en viss typ av muskelceller som finns i zebrafisk.
"Min aning är förfadern till alla djur som kan regenerera sitt hjärta efter en skada, och sedan har det gått förlorat flera gånger i olika typer av djur," sa Gagnon. "Jag skulle vilja förstå varför. Varför skulle du förlora denna fantastiska funktion som gör att du kan regenerera ditt hjärta efter en skada?"
Studien indikerar att zebrafiskens förmåga att regenerera har något att göra med dess immunförsvar, men att förstå exakt hur skulle kräva mer forskning. Till exempel migrerade långt fler makrofager, specialiserade immunceller, in i sårstället hos zebrafiskar än i medaka.
Till skillnad från medaka bildar zebrafisken ett övergående ärr som inte förkalkas till stel vävnad.
"Vad du gör med det ärret är det viktiga," sa Gagnon. "Vi tror att interferonsvaret gör att dessa specialiserade makrofagceller kommer in i det sårstället och börjar främja tillväxten av nya blodkärl."
Med tiden ersätter nya muskler den skadade hjärtvävnaden och hjärtat läker.
"Ju mer vi lär oss om hur djur kan regenerera vävnader, hur dessa egenskaper har gått förlorade i oss och andra djur, det kommer att hjälpa oss att tänka på våra begränsningar och hur vi kan konstruera strategier för att hjälpa oss att övervinna dem," sa Gagnon.
"Vår förhoppning är att vi bygger den här kunskapsbasen i djur som verkligen är tillgängliga och kan studeras i otrolig detalj, och sedan använder den kunskapen för att generera mer fokuserade experiment på däggdjur, och sedan kanske en dag i mänskliga patienter."
Mer information: Clayton M. Carey et al, Distinkta egenskaper hos det regenererande hjärtat avslöjade genom jämförande encellsprofilering, Biology Open (2024). DOI:10.1242/bio.060156
Tillhandahålls av University of Utah
