Initieringen av DNA-replikation i mänskliga celler är en exakt reglerad process som säkerställer en trogen duplicering av genomet före celldelning. För att uppnå detta har celler utvecklat ett komplext nätverk av regulatoriska mekanismer som koordinerar tidpunkten och platsen för replikationsinitieringshändelser. Så här koordinerar mänskliga celler starten av DNA-replikation:

1. Pre-replikationskomplex (Pre-RC)-sammansättning:Som förberedelse för DNA-replikation sätts pre-replikationskomplex (Pre-RC) samman vid specifika regioner av DNA som kallas replikationsorigin (ORI). Dessa komplex består av flera proteiner, inklusive ursprungsigenkänningskomplexet (ORC), Cdc6, Cdt1 och minkromosomupprätthållandet (MCM) helikas. Bildandet av Pre-RC markerar de potentiella startställena för replikering.

2. Reglering av Pre-RC-bildning:Bildandet av Pre-RC:er är strikt reglerat för att förhindra oplanerad replikering. Cellcykelkontrollpunkter, såsom G1/S-kontrollpunkten, säkerställer att Pre-RC-montering endast sker när cellen är redo att gå in i S-fasen av cellcykeln. Cyklinberoende kinaser (CDK) och andra regulatoriska proteiner spelar en avgörande roll för att kontrollera tidpunkten för Pre-RC-bildning.

3.DNA-helikasladdning:När Pre-RC:erna är sammansatta måste MCM-helikasen laddas på DNA:t för att börja avveckla dubbelhelixen och skapa replikationsgafflar. Denna process regleras av två faktorer:Cdc45-MCM-GINS (CMG)-komplexet och DNA-replikationslicensfaktorn (RLF). CMG-komplexet hjälper till att ladda MCM-helikasen på DNA:t, medan RLF säkerställer att varje ursprung endast licensieras en gång per cellcykel.

4. Ursprungsbränning och replikationsgaffelbildning:Den faktiska initieringen av DNA-replikation, känd som ursprungsbränning, inträffar när CMG-helikasen aktiveras. Två CMG-helikaser binder till ursprunget och börjar linda upp DNA:t och bildar replikationsgafflar. Denna avvecklingsprocess exponerar den enkelsträngade DNA-mallen, vilket gör att DNA-polymeraser kan binda och börja syntetisera nya DNA-strängar.

5. Kontrollmekanismer:Under hela processen för replikationsinitiering övervakar olika kontrollmekanismer DNA-replikationens trohet och fortskridande. Intra-S-fas- och G2/M-kontrollpunkterna säkerställer att DNA-replikeringen fullbordas exakt innan cellen fortsätter till nästa steg i cellcykeln. Dessa kontrollpunkter kan stoppa replikationsinitiering eller stoppa cellcykelprogression om några problem eller DNA-skador upptäcks.

Genom att koordinera starten av DNA-replikation genom dessa invecklade regleringsmekanismer kan mänskliga celler säkerställa den exakta dupliceringen av deras genetiska material och upprätthålla genomisk stabilitet, vilket är avgörande för korrekt cellulär funktion och utveckling.