Epigenetik är studiet av hur ärftliga förändringar i genuttryck sker utan förändringar i själva DNA-sekvensen. En viktig epigenetisk mekanism är histonmodifiering, som involverar tillägg eller avlägsnande av kemiska grupper till histonproteiner som DNA sveper runt. Detta kan förändra kromatinets struktur, vilket påverkar hur gener uttrycks.
HAT (histonacetyltransferaser) är enzymer som lägger till acetylgrupper till histoner, vilket leder till en avslappning av kromatinstrukturen och ökat genuttryck. Strukturen och mekanismen för HAT är inte helt klarlagda, vilket begränsar vår förmåga att utveckla läkemedel som riktar sig mot dessa enzymer för terapeutiska ändamål.
I denna genombrottsstudie använde forskare en kombination av kryoelektronmikroskopi och molekylär modellering för att bestämma 3D-strukturen av jäst NuA4 HAT-komplexet, ett av de bäst studerade HAT-komplexen. Strukturen avslöjade en anmärkningsvärt komplex arkitektur med flera proteinsubenheter arrangerade i en spiraltrappaliknande formation.
Studien ger viktiga insikter i mekanismen för HAT och avslöjar hur olika subenheter bidrar till substratigenkänning, katalys och reglering. Den detaljerade strukturella förståelsen av NuA4 HAT-komplex öppnar nya vägar för utveckling av små molekyler som modulerar HAT-aktivitet, med potentiella tillämpningar inom cancerterapi och andra sjukdomar där epigenetisk dysreglering spelar en roll.
Resultaten lyfter också fram kraften hos kryoelektronmikroskopi för att studera stora och dynamiska makromolekylära komplex involverade i epigenetisk reglering, vilket banar väg för ytterligare upptäckter inom detta spännande forskningsfält.
