*Nyhetsmässigt—BOSTON, MA—14 maj 2018**—En ny studie från Harvard Medical School hjälper till att förklara ett bestående mysterium med mänsklig genetik. Vissa delar av vårt DNA kodar för avgörande instruktioner som är avgörande för livet. Dessa sekvenser tenderar att upprepas genom hela vårt genom, vilket hjälper till att skydda mot skadliga mutationer. Men en annan stor klass av essentiella gener, de som kodar för proteiner som styr när och var andra gener slås på eller av, har länge visat sig vara förbryllande för forskare. Dessa regulatoriska sekvenser finns i allmänhet bara en gång i genomet, men mutationer som ändrar deras funktion kan orsaka sjukdom eller till och med död.
Nu visar forskare i 14 maj-numret av tidskriften Cell att naturen har utvecklat ett kreativt sätt att skydda dessa avgörande gener. De identifierade genomiska regioner som innehåller flera distinkta regulatoriska element, var och en nödvändig för embryonal utveckling, packade tätt ihop i en enda regulatorisk modul.
"Det verkar som om naturen har valt att placera flera regulatoriska element på en plats och förlita sig på kromosomens fysiska struktur för att skydda dem som en enhet", säger Eric Heard, HMS professor i genetik och senior författare till studien.
Heards team fokuserade på en region av mänsklig kromosom 1 som innehåller många regulatoriska element, viktiga för livet, som kontrollerar aktiviteten hos HoxD-genklustret. HoxD-generna är kända för att vara avgörande regulatorer av embryonal utveckling, och kontrollerar hur embryot bildas längs dess fram-till-bak-axel.
Teamet använde en mängd olika tekniker för att visa att regionen som innehåller de HoxD-reglerande elementen bildar en fysisk slinga i kromosomen. Denna looping-struktur sammanför distinkta regulatoriska element och gör det möjligt för dem att arbeta tillsammans för att kontrollera aktiviteten hos HoxD-gener.
Forskarna skapade också möss med mutationer i DNA-sekvensen inom denna regulatoriska loop. De fann att några av dessa mutationer, i de reglerande element som kontrollerar HoxD, var oförenliga med livet. Andra mutationer, längre från HoxD-generna men inom slingan, minskade HoxD-aktiviteten eller orsakade andra allvarliga utvecklingsproblem.
Strukturen av denna regleringsslinga ger en förklaring till varför dessa DNA-sekvenser med kritiska reglerande funktioner bara finns en gång i det mänskliga genomet, sa Heard.
"När något är riktigt viktigt för livet har naturen ofta säkerhetskopior", sa han. "För just dessa DNA-element har naturen packat flera viktiga funktioner bredvid varandra för att dra fördel av kromosomens skyddande natur."
Forskningen belyser ett antal genomiska störningar som kan bero på mutationer i dessa komplexa regulatoriska regioner.
Studien finansierades av National Institutes of Health (NIH). Medförfattare inkluderade första författaren Thomas Sexton, en doktorand vid Harvard/MIT Division of Health Sciences and Technology; John Cavalli, forskare vid Harvard Medical School; och forskare från universitetet i Genève.
Skrivet av:
Alexandra Stern
