Specifikt fokuserade han på lilla underenheten ribosomal RNA (ssu rRNA) , som är en avgörande komponent i ribosomen, den cellulära maskinen som är ansvarig för proteinsyntes. RRNA är mycket bevarad över alla livsformer, vilket innebär att det förändras mycket långsamt under evolutionär tid. Detta gör det till en bra molekylär klocka för att spåra evolutionära förhållanden mellan organismer.

Woeses banbrytande arbete ledde till upptäckten av livets tredje domän, archaea , som tidigare grupperades med bakterier. Hans forskning revolutionerade vår förståelse för livets evolutionära historia på jorden.