Tumörsuppressorgener är kroppens första försvarslinje mot okontrollerad cellproliferation. När de fungerar korrekt reglerar de celltillväxt och reparerar DNA; när de muteras eller förloras ökar risken för tumörbildning kraftigt.
Det mänskliga somatiska genomet innehåller tusentals gener kodade på 46 kromosomer. DNA bestämmer ärftliga egenskaper och i sällsynta fall predisponerar individer för cancer. Gener kodar för proteiner som styr celldifferentiering, tillväxt, reproduktion och livslängd.
Somatiska mutationer kan producera nya proteiner som kan vara ofarliga, fördelaktiga eller skadliga. När dessa mutationer replikeras ger de upphov till maligna tumörer. Muterade tumörsuppressorgener stör cellens säkerhetskontroller, vilket möjliggör onormal tillväxt. Ärvda mutationer som BRCA1 och BRCA2 är kopplade till ökad risk för bröstcancer, medan funktionsförlust i p53 genen är en av de vanligaste händelserna i solida tumörer.
Kärnan är cellens kommandocentral som styr genuttryck och delning. Proto-onkogener främja normal cellproliferation, medan tumörsuppressorgener håller tillväxten i schack genom olika mekanismer. I människokroppen finns ungefär 250 onkogener och 700 tumörsuppressorgener (2015 EBioMedicine ).
Till exempel kinashämmaren p21CIP undertrycker tumörtillväxt, reparerar skadat DNA och förhindrar apoptos som kan skada frisk vävnad.
Cancers genetiska natur innebär att ackumulerade mutationer under en livstid ökar oddsen för tumörutveckling. Tumörsuppressorgener kan upptäcka och svara på dessa förändringar innan en cell delar sig och utför viktiga skyddsfunktioner:
p53 protein, kodat på kromosom 17, binder specifika DNA-regioner för att aktivera p21 protein, som sedan stoppar okontrollerad spridning. APC genen kodar för ett protein som övervakar kromosomsegregering; mutationer i APC är starkt förknippade med kolorektala polyper och cancer.
Apoptos, eller programmerad celldöd, är kroppens sätt att ta bort potentiellt farliga celler. Tumörsuppressorproteiner fungerar som gatekeepers som utlöser apoptos när skadan är irreparabel. Till exempel, p53 kan styra en cell till att förstöra sig själv. Proto-onkogenen BCL-2 , belägen på kromosom 18, balanserar liv och dödssignaler; mutationer här kan leda till leukemi och lymfom. TNF genen producerar ett cytokin som är involverat i inflammation och apoptos, och kan rikta in sig på vissa tumörceller i makrofager.
Åldrande är det tillstånd där celler permanent lämnar cellcykeln efter upprepade delningar, vilket förhindrar åldrat eller skadat DNA från att föras vidare. Men om åldrande celler fortsätter att dela sig kan de främja tumörtillväxt. Åldrande celler utsöndrar också inflammatoriska faktorer som ökar risken för åldersrelaterad sjukdom. Nya terapier syftar till att driva maligna celler till åldrande samtidigt som de dämpar deras inflammatoriska produktion.
Cyklinberoende kinaser (CDK1, CDK2) driver cellcykelprogression; CDK-hämmare kan stoppa division och kan bli kraftfulla verktyg mot cancer (2015 Molecular Pharmacology ). Ändå komplicerar tumörheterogenitet utvecklingen av universellt effektiva CDK-inriktade läkemedel.
Solida tumörer kräver en dedikerad blodtillförsel. Angiogenes - bildandet av nya kärl - är avgörande för tumörtillväxt och metastaser. Läkemedel som blockerar angiogenes är under klinisk utredning, vilket ger en strategi för att svälta tumörer snarare än att attackera dem direkt (National Cancer Institute).
PTEN genen aktiverar fosfataser som hämmar celltillväxt, kontrollerar angiogenes, reglerar cellmigration och främjar apoptos. Medan s.53 hämmar också angiogenes, de exakta mekanismerna förblir en aktiv forskningsfront.
Under tumörprogression kan tumörsuppressorgener tystas av epigenetiska förändringar, förlora funktionell aktivitet eller till och med raderas från genomet. Till exempel retinoblastomproteinet (pRB) förhindrar normalt onormal cellproliferation; mutation av RB1-genen vänder på dess skyddande roll, vilket möjliggör okontrollerad tillväxt.
Alfred Knudson Jr. formulerade tvåträffshypotesen 1971 baserat på retinoblastomstudier. Han observerade att tumörer uppstår endast när båda allelerna av RB1-genen är inaktiverade. Mutationen är recessiv, så en enda frisk kopia kan fortfarande fungera som en tumörsuppressor.
National Cancer Institute uppskattar att mer än 100 cancertyper påverka människor. Den vanligaste kategorin är karcinom, som uppstår i epitelvävnader:
Andra vanliga cancerformer inkluderar mjukdelssarkom, lungcancer, multipelt myelom, melanom och hjärntumörer. Det ärftliga Li-Fraumenis syndrom, orsakat av en könslinje p53 mutation, predisponerar bärare för ett spektrum av sällsynta cancerformer. Förlust av funktionell p53 ökar markant känsligheten för olika maligniteter.
