Integriner förbinder cellers fibrösa cytoskelett, som visas här, med matrisen som omger dem. Kredit:Xiaowei Zhuang/HHMI/Harvard University/Nature Publishing Group
Nämn en biologisk funktion, och proteiner som kallas integriner är förmodligen involverade i den.
Tillsammans tillåter de 24 medlemmarna av integrinfamiljen celler att fästa till varandra och till matrisen som omger dem. De hjälper celler att bestämma vad de ska bli, vart de ska gå, hur de ska svara på sina miljöer och när de ska växa, dela sig eller dö.
Integrins allestädes närvarande och mångsidighet innebär också att när celler som bär dem går snett, kan dessa proteiner bidra till en rad sjukdomar, från autoimmuna sjukdomar till cancer.
FDA har hittills godkänt sex läkemedel som minskar aktiviteten hos specifika integriner för att behandla sjukdomar som multipel skleros och ulcerös kolit och för att förhindra att blodproppar bildas. Till forskare, läkare och patienters besvikelse har dock andra lovande kandidater misslyckats i kliniska prövningar och begränsat integriners potential som behandlingsmål.
Nytt arbete ledd av forskare vid Harvard Medical School och Boston Children's Hospital avslöjar en orsak till misslyckandena – och erbjuder en potentiell lösning.
När vi tittade närmare på ett integrin som är involverat i blodkoagulering, fann Timothy Springer, Latham Family Professor i biologisk kemi och molekylär farmakologi vid HMS och Boston Children's, och kollegor att misslyckade läkemedel för två olika integriner oavsiktligt uppmuntrar integrinerna att öppna sig i deras "på" position, vilket potentiellt driver integrinaktivitet istället för att stoppa den.
Teamet gjorde några av sina upptäckter med hjälp av röntgenkristallografi, en noggrann metod för att bestämma proteiners molekylära strukturer. Dessa är några av de resulterande diagrammen över läkemedel bundna till det koagelrelaterade integrinet. Bilder:Fu-Yang Lin, Jing Li, Yonghua Xie, et al., Cell
Teamet avslöjade att i sin stängda eller "avstängda" position innehåller integrinet en vattenmolekyl som hålls på plats av en serie kemiska bindningar. Integrinet stöter ut vattenmolekylen när det aktiveras.
När de fick reda på vad som hände kunde forskarna designa integrinblockerare som lockade koaguleringsproteinet till dess "avstängda" läge genom att hålla vattenmolekylen på plats med en kväveatom.
Ytterligare tester antydde att vattenmolekyler spelar samma roll i andra integriner, vilket tyder på att teamets strategi skulle kunna fungera bredare.
Fynden, publicerade i tidskriften Cell den 15 september, skapa en tydligare väg för läkemedelsutveckling och fördjupa forskarnas förståelse för hur integriner fungerar normalt.
"Samma designprincip för vattenutnyttjande har redan utvidgats till ett annat integrin, och strukturell information tyder på att forskare kan designa läkemedel för att rikta in sig på ytterligare medlemmar av integrinfamiljen för att behandla sjukdomar som orsakar stort lidande", säger Springer, som är medlem i programmet i cellulär och molekylär medicin vid Boston Children's.
"Det är alltid glädjande att arbeta med ett projekt som är både vetenskapligt och medicinskt viktigt", tillade han. + Utforska vidare
