En ny studie fokuserad på immunsystemets Th17-celler tyder på att formen och funktionen hos deras mitokondrier är viktig vid autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar, som multipel skleros. T helper 17 (Th17)-celler är en typ av CD4+ T-immuncell, som tillsammans hjälper till att tillverka antikroppar, aktivera fiendeätande celler och rekrytera fler soldater till stridsfronten.

Forskningen, ledd av Erika Pearce, Ph.D., vid Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy vid Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, tyder på att lära sig hur mitokondrier påverkar Th17-celler är nyckeln till att förstå hur man kontrollerar dem.

Studien publicerades den 28 september i tidskriften Nature , identifierar flera vägar för att försöka påverka beteendet hos dessa viktiga celler, med målet att dämpa deras autoimmuna aktivitet.

När en T-cell först exponeras för en fiende, reagerar den på signaler från fienden och omgivningen för att bli en av flera typer av specialiserade T-celler, var och en beväpnad med distinkta funktioner i immunsvaret. Även om alla undertyper av T-hjälparceller är avgörande för kroppens kamp mot utlänningar, kan deras obalans också orsaka sjukdomar, inklusive typ 1-diabetes, astma, allergier och kronisk inflammation.

"Om vi ​​kunde kontrollera T-celler, skulle vi utan tvekan kunna kontrollera många, om inte de flesta, infektioner, autoimmuniteter och cancer", säger Pearce, studiens seniorförfattare och en framstående professor vid Johns Hopkins Bloomberg vid avdelningen för onkologi och avdelningen för biokemi. Molekylärbiologi.

Studien började när forskare i Pearces laboratorium, som då låg vid Max Planck-institutet i Freiburg, Tyskland, lade märke till en egenskap som är speciell för Th17-celler. Bland tre huvudsakliga T-effektorcelltyper hade endast Th17-celler förlängda mitokondrier; det vill säga deras inre kraftverk smältes samman till större strukturer. "Det var konstigt eftersom långsträckta mitokondrier vanligtvis ses i vilande celler och inte i aktiverade celler", säger första författaren Francesc Baixauli, Ph.D., en före detta postdoktor vid Max Planck Institute.

Forskarna visste att OPA1-genen reglerar mitokondriell fusion, så de raderade den i Th17-celler och fann att deras mitokondrier återgick till en mer fragmenterad storlek och form. Men cellerna slutade också göra sitt huvudsakliga jobb – att producera signalmolekylen interleukin-17 (IL-17).

För att bekräfta detta resultat i en organism raderade forskarna OPA1-genen i möss och främjade en sjukdom hos dessa djur som modellerar mänsklig multipel skleros, som drivs av deras Th17-celler. Med OPA1 raderad slutade inte bara deras celler att tillverka IL-17, utan deras sjukdomssymptom avtog.

Under undrade hur OPA1-deletion stoppade produktionen av IL-17, trodde teamet först att cellernas mitokondrier helt enkelt inte producerade tillräckligt med energi. De fann dock att OPA1-deletion inte påverkade energiproduktionen, och att OPA1 var avgörande för produktionen av IL-17 oavsett om cellernas metaboliska aktivitet var hög eller låg. Sedan fann de att en central biokemisk process som inträffade i mitokondrierna hade förändrats, vilket orsakade uppbyggnaden av en metabolit som är känd för att påverka DNA och cellens transkriptionsprogram. "Den molekylen dämpade cellens förmåga att läsa dess DNA, och följaktligen producerades inte längre IL-17", säger Baixauli.

För att identifiera sambandet mellan dessa svar och OPA1-deletion, jämförde forskarna proteiner producerade av normala Th17-celler och de utan OPA1. I celler som saknade OPA1 fann de en stor ökning av den aktiverade formen av proteinet LKB1, som är en metabolisk sensor som reglerar cellulär ämnesomsättning, celldelning och mitokondriell funktion. När de raderade både OPA1 och LKB1 från celler återställdes IL-17-produktionen och mitokondriella processer återgick till det normala.

"Vi tror att LKB1 känner av mitokondriell stress och ändrar mitokondriernas biokemiska reaktioner på lämpligt sätt, vilket påverkar produktionen av IL-17", säger Pearce. "Vi har nu en kort lista över molekyler som är kända för att påverka denna nyckelaspekt av Th17-funktionen, som kan vara vändpunkten mellan dess hjälpsamma och skadliga roller. Vår framtida forskning kommer att fortsätta att utforska dessa relationer så att vi förhoppningsvis en dag kan modifiera terapeutiskt dem." + Utforska vidare

Studie avslöjar huvudrollen för formskiftande mitokondrier i stamcellsfunktion