Ett team ledd av forskare från Nagoya University i Japan har upptäckt nya vägar som celler använder för att reparera sig själva efter exponering för ultraviolett (UV) ljus, och ett nytt ämne som är involverat i dessa vägar, känt som RFWD3. Detta kan leda till framtida behandlingar för personer med ljuskänsliga sjukdomar och föranleda utvecklingen av bättre läkemedel mot cancer. "Vi tror att våra fynd ger ett nytt perspektiv på området för DNA-skadarespons och även till cellbiologi", säger huvudförfattaren, Chikahide Masutani. De publicerade sin forskning i tidskriften Life Science Alliance .

I likhet med hur vår kropp får skärsår och skavsår när vi går genom livet, kan DNA också upprätthålla små bitar av kumulativ skada. En vanlig form av sådan skada är en DNA-skada. Exponering för UV-ljus, till exempel, kan få en del av DNA att innehålla en skadad plats eller förändra ett av dess par. Med andra ord kan vi tänka på DNA som en skriven mening. I en mening skulle en DNA-skada vara som ett felskrivet ord, vilket gör det oläsligt. På samma sätt som att skriva ut en serie böcker inklusive feltryckta ord gör alla böcker oläsliga, kan en DNA-skada göra hela genomet instabilt eller orsaka permanenta mutationer när det kopieras. Dessa lesioner är viktiga eftersom de är förknippade med många former av cancer.

För att motverka effekterna av en DNA-skada har människokroppar flera DNA-skadatoleransvägar. Dessa vägar möjliggör replikering även i närvaro av lesioner. Följaktligen har biologer försökt identifiera de faktorer som är involverade i oidentifierade DNA-skadatoleransmekanismer.

I synnerhet är en sådan faktor prolifererande cellkärnantigen (PCNA). PCNA aktiverar translesions-DNA-syntes, som reparerar lesioner med hjälp av enzymet DNA-polymeras eta (Pol-eta). Även om denna väg är intressant eftersom den erbjuder cellers resistens mot UV-bestrålning och vissa DNA-skadande ämnen, kan andra vägar också vara viktiga, särskilt de vägar som är oberoende av Pol-eta.

En grupp forskare från Nagoya University, ledda av Rie Kanao och Chikahide Masutani från Research Institute of Environmental Medicine, har upptäckt nya medel genom att avsiktligt skapa lesioner med hjälp av illudin S, ett svamptoxin, och dess derivat irofulven. Forskarna fann att celler utan PCNA-modifiering var känsliga för dessa föreningar, vilket orsakade lesioner. Å andra sidan var det inte de som saknade Pol-eta. Därför kunde de analysera den PCNA-modifieringsberoende vägen för lesionsreparation oberoende av Pol-eta-vägen.

Kanao och Masutani identifierade att medlen i den PCNA-modifieringsberoende vägen inkluderar RFWD3, en proteinkodande gen. RFWD3 är gemensamt för båda vägarna, därför tyder detta på att de två huvudgrenarna av vägen är Pol-eta och RFWD3 för lesioner orsakade av UV-ljus, och polymeras kappa och RFWD3 för de som orsakas av illudin S. "Det kan vara en allmän egenskap. att olika DNA-polymeraser används beroende på typen av DNA-skada", förklarade Masutani. "Våra fynd tyder på att RFWD3 bidrar till PCNA-modifieringsberoende DNA-skadetolerans. Detta är den första beskrivningen av involveringen av RFWD3 i UV-överlevnad i mänskliga celler."

En lovande användning av denna forskning är för cancerbehandling eftersom det kan bli möjligt att hämma DNA-skadatoleransvägar. Även om tolerans för DNA-skador är tänkt att hjälpa till att reparera lesioner, använder cancer ibland medlen för att hjälpa dem att tolerera DNA-skadliga anticancerläkemedel. "Vi tror att forskningen kan bidra till cancerterapi," sa Masutani. "Det finns allt fler bevis för att genom att hämma DNA-skadetoleransvägar kan vi sensibilisera cancerceller för konventionella kemoterapeutiska medel. Mer forskning om nya terapier inom detta område kan så småningom leda till utvecklingen av en ny klass av cancerterapeutiska medel som förbättrar svaret på behandlingen med konventionell kemoterapi." + Utforska vidare

DNA-replikation under mikroskopet