Som en del av vårt immunförsvar söker cytotoxiska T-celler – eller mördar-T-celler – upp och förstör celler som är infekterade eller cancerframkallande. Denna process är avgörande för kroppens försvar mot sjukdomar.

Dessa specialiserade immunceller är beväpnade med lytiska granuler som innehåller två nyckelkomponenter för immunattack:perforin (proteiner som slår hål i målcellerna) och granzymer (som får tillgång via dessa hål och i slutändan dödar sjukdomsframkallande celler).

T-celler kryper ihop till målinriktade sjuka celler och bildar en intim förbindelse mellan de två, kallad den "cytotoxiska immunologiska synapsen."

En forskargrupp vid UNSW Sydneys EMBL Australia Node i Single Molecule Science vid School of Biomedical Sciences har funnit att mekaniska krafter som genereras av T-celler påverkar hur effektivt perforin kan slå igenom tumörcellmembran. I en artikel publicerad idag i Developmental Cell , beskriver de cellinteraktioner och integrationen av krafter på både fram- och baksidan av cellen.

Forskarna upptäckte fysiska krafter i T-celler som driver lytiska granuler mot den immunologiska synapsen där deras nyttolaster släpps. Dessa krafter gör det också möjligt för T-celler att gripa tag i regioner av cancercellsmembranet där membranen från både immun- och målceller dras och manipuleras.

"Det var väldigt spännande att upptäcka att, förutom dess mekaniska spänning och biokemiska konfiguration, spelar formen på målcellmembranet en viktig roll i T-cellsförmedlad cancercellsdöd", säger Dr Daryan Kempe vid UNSW Medicine &Health som medledde forskningen.

Genom att sträcka och böja tumörcellers membran i en viss riktning, gjorde T-celler det lättare för perforin att slå igenom, men bara om membranen böjdes i rätt riktning.

Bas mot utåt böjda cellmembran

Med hjälp av humana melanomcellinjer visade forskarna att perforin företrädesvis perforerade utåtböjda tumörcellmembran, snarare än inåtböjda. Författarna tror att denna snedvridning säkerställer att den mördande nyttolasten levereras till den avsedda mottagaren, och kan också vara en annan nivå av skydd för T-cellerna från deras egna angrepp.

"När granulerna anländer kommer deras innehåll att tömmas i denna region av membranet som är mycket välvd. Att det fanns en förspänning mellan positivt krökta och negativt krökta membran var helt oväntat", säger EMBL Australia Group Leader, docent Maté Biro vid UNSW Medicine &Health, som var senior författare och teamledare.

Mätning av cellers mekaniska egenskaper

Biro sa att de flesta av experimenten förlitade sig på känsliga biofysiska analyser med cancercellinjer och T-celler isolerade från friska blodgivare och möss. De använde högprecisionsmikrofluidpumpar, datorstyrda mikromanipulatorer och mikropipetter där trycket kunde styras oberoende.

"Den här tekniken låter oss verkligen slita isär hela den integrerade processen eftersom det är en så kontrollerad metod. En mikropipett plockar upp en T-cell och en annan plockar upp en tumörcell, och vi för dem i kontakt med ett mikroskop."

"Vi avbildar hela cellgiftsprocessen. På samma gång, eftersom vi kontrollerar och känner till det exakta trycket inuti var och en av mikropipetterna, kan vi också mäta de mekaniska egenskaperna hos cellerna när de interagerar och engagerar sig i processen", säger Biro .

Denna studie bidrar till förståelsen av grundläggande mekanismer involverade i hur T-celler förstör sjukdomsframkallande eller komprometterade celler i våra kroppar. Att veta att mekaniska krafter också spelar när porbildare, som perforin, slår igenom målceller kan också hjälpa forskare att undersöka hur dessa proteiner fungerar på molekylär nivå. + Utforska vidare

Immunsystemet använder porbildande protein för att döda oönskade celler