Initieringen av de medfödda immunsvaren är beroende av detektering av mikrober av flera mönsterigenkänningsreceptorer. Bland dessa receptorer har cykliskt GMP-AMP-syntas (cGAS) identifierats som en viktig och universell cytosolisk DNA-sensor som är oberoende av specificiteten hos DNA-sekvensen och/eller celltypen. Emellertid har tidigare studier föreslagit att bindningsaffiniteten för cGAS till DNA är relativt låg, hur den låga bindningsaffiniteten mellan cGAS och DNA fortfarande effektivt medierar de medfödda immunsvaren är i stort sett okänd.

I en nyligen publicerad studie publicerad i Cell Reports , avslöjade forskare från Institute of Zoology vid den kinesiska vetenskapsakademin och Yunnan University att Ku-proteiner fungerar som co-sensorer för cGAS för att reglera cGAS-STING-signalvägen.

Enligt forskarna, vid DNA-bindning, genomgår cGAS aggregation som leder till aktivering av cGAS. Aktiverat cGAS katalyserar syntesen av den andra budbärarens cykliska GMP-AMP (cGAMP) från ATP och GTP. cGAMP binder till och aktiverar adapterproteinet STING, och STING aktiverar nedströmssignalering för att producera typ I-interferoner och proinflammatoriska cytokiner.

Det bör noteras att den direkta bindningsaffiniteten mellan cGAS och DNA är relativt låg; detta ger upphov till en möjlighet att co-sensorer kan agera i samverkan med cGAS för att förmedla effektiv antiviral signalering.

I denna studie identifierade forskarna Ku-proteiner som positiva modulatorer av den cGAS-medierade signalvägen. De visade att Ku-proteiner direkt interagerade med cGAS, främjade DNA-bindningsaffiniteten för cGAS, ökade dess kondensation och ökade dess enzymaktivitet för att producera mer cGAMP, vilket underlättade aktiveringen av cGAS-STING-signalvägen.

Detta arbete ger insikter i att förstå den effektiva regleringsmekanismen för cGAS-medierad medfödd immunsignalering. + Utforska vidare

Undersöka medfödd immunitet, cGAS-protein och vårt eget skadade DNA