Kredit:Explode/Shutterstock
Att studera mitokondriernas roll – de specialiserade strukturerna inom celler som är ansvariga för energiproduktion – i metabola sjukdomar har varit svårt på grund av bristen på djurmodeller med de nödvändiga mitokondriella mutationerna för att observera dessa små organeller. Men ett team från University of Tsukuba har nu genererat den första musmodellen som bär en sjukdomsassocierad mitokondriell mutation och har visat att den resulterande sjukdomen orsakas av felaktig RNA-bearbetning. Deras studie är publicerad i Nucleic Acids Research .
Mitokondrier är omgivna av ett membran och innehåller en liten mängd av sitt eget DNA. Detta mitokondriella DNA kodar för vissa komponenter i det energigenererande maskineriet, såväl som gener för både ribosomala RNA (komponenter i maskineriet som gör proteiner) och överförings-RNA som spelar en nyckelroll i proteinsyntesen. Mutationer i mitokondriernas genom är kända för att vara kopplade till vissa mänskliga sjukdomar som diabetes, neurodegenerativa sjukdomar, infertilitet och cancer.
Forskare vid University of Tsukuba fusionerade celler som innehöll mitokondrier som bär mutant DNA, men ingen kärna, med embryonala stamceller som hade fått alla sina mitokondrier borttagna av ett läkemedel som heter rhodamine 6G, vilket skapade en musmodell som innehöll A2748G-mutationen. Denna mutation finns hos mänskliga patienter, där den är känd som A3302G-mutationen, och är en av de vanliga mitokondriella mutationerna förknippade med vissa mänskliga sjukdomar, såsom vissa neuromuskulära sjukdomar, encefalopati (hjärnskada) och metabola störningar.
Mössen som bär detta muterade mitokondriella DNA utvecklade metabola störningar som efterliknade symptomen som visades av mänskliga patienter som bär på motsvarande mänsklig mutation. Detta möjliggjorde ytterligare studier för att avslöja den underliggande molekylära mekanismen för den associerade sjukdomen, som visade att denna mutation påverkade bearbetningen av RNA genom att störa proteinsyntesen i de drabbade mössen.
"Den felaktiga bearbetningen av RNA som innehåller A2748G-mutationen ledde till en minskning av translationen av ett protein känt som ND1", förklarar huvudförfattaren professor Kazuto Nakada. "ND1 är en komponent i ett proteinkomplex känt som Complex 1, det första av fem nyckelproteinkomplex i processen för energigenerering som kallas oxidativ fosforylering." Den resulterande Complex I-bristen påverkade funktionen hos den cellulära energigenererande vägen, som sedan fortsatte att orsaka mitokondriell dysfunktion och metabola störningar.
Utvecklingen av denna modell kommer att öppna nya vägar för vetenskaplig upptäckt i studiet av mitokondrier och flera sjukdomar. + Utforska vidare
