Forskare har utvecklat ett nytt antibiotikum som minskade eller eliminerade läkemedelsresistenta bakterieinfektioner i musmodeller av akut lunginflammation och sepsis samtidigt som man skonade friska mikrober i musens tarm. Läkemedlet, som kallas lolamicin, avvärjde också sekundära infektioner med Clostridioides difficile, en vanlig och farlig sjukhusassocierad bakterieinfektion, och var effektiv mot mer än 130 multiresistenta bakteriestammar i cellkultur.
Resultaten beskrivs i tidskriften Nature .
"Folk börjar inse att antibiotikan vi alla har tagit - som bekämpar infektioner och i vissa fall räddar våra liv - också har dessa skadliga effekter på oss", säger kemiprofessorn Paul vid University of Illinois Urbana-Champaign. Hergenrother, som ledde studien tillsammans med tidigare doktoranden Kristen Muñoz.
"De dödar våra goda bakterier när de behandlar infektionen. Vi ville börja tänka på nästa generation av antibiotika som kan utvecklas för att döda de patogena bakterierna och inte de nyttiga."
Flera studier har funnit att antibiotikarelaterade störningar i tarmmikrobiomet ökar sårbarheten för ytterligare infektioner och är associerade med mag-, njur-, lever- och andra problem.
"De flesta kliniskt godkända antibiotika dödar bara grampositiva bakterier eller dödar både grampositiva och gramnegativa bakterier," sa Muñoz.
Gram-positiva och gram-negativa bakterier skiljer sig åt i sammansättningen av sina cellväggar. Gramnegativa bakterier har ett dubbelt lager av skydd, vilket gör dem svårare att döda, sa Muñoz.
De få läkemedel som finns tillgängliga för att bekämpa gramnegativa infektioner dödar också andra potentiellt fördelaktiga gramnegativa bakterier. Till exempel kan kolistin, en av de få gramnegativa antibiotika som är godkända för klinisk användning, orsaka C. difficile-associerad diarré och pseudomembranös kolit, en potentiellt livshotande komplikation. Läkemedlet har också toxiska effekter på levern och njurarna, och "sålunda används kolistin vanligtvis endast som ett antibiotikum i sista hand", skrev forskarna.
För att ta itu med de många problem som är förknippade med att urskillningslöst rikta sig mot gramnegativa bakterier, fokuserade teamet på en serie läkemedel som utvecklats av läkemedelsföretaget AstraZeneca. Dessa läkemedel hämmar Lol-systemet, ett lipoproteintransportsystem som är exklusivt för gramnegativa bakterier och genetiskt olika i patogena och nyttiga mikrober.
Dessa läkemedel var inte effektiva mot gramnegativa infektioner om inte forskarna först undergrävde viktiga bakteriella försvar i laboratoriet. Men eftersom dessa antibiotika verkade skilja mellan nyttiga och patogena gramnegativa bakterier i cellodlingsexperiment, var de lovande kandidater för ytterligare utforskning, sa Hergenrother.
I en serie experiment designade Muñoz strukturella variationer av Lol-hämmarna och utvärderade deras potential att bekämpa gramnegativa och grampositiva bakterier i cellkultur.
En av de nya föreningarna, lolamicin, riktade sig selektivt till några "laboratoriestammar av gramnegativa patogener inklusive Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae och Enterobacter cloacae", fann forskarna. Lolamicin hade ingen detekterbar effekt på grampositiva bakterier i cellkultur. Vid högre doser dödade lolamicin upp till 90 % av multiresistenta E. coli, K. pneumoniae och E. cloacae kliniska isolat.
När lolamicin gavs oralt till möss med läkemedelsresistent blodförgiftning eller lunginflammation, räddade lolamicin 100 % av mössen med blodförgiftning och 70 % av mössen med lunginflammation, rapporterade teamet.
Omfattande arbete gjordes för att bestämma effekten av lolamicin på tarmmikrobiomet.
"Musmikrobiomet är ett bra verktyg för att modellera mänskliga infektioner eftersom människans och musens tarmmikrobiomer är mycket lika," sa Muñoz. "Studier har visat att antibiotika som orsakar tarmdysbios hos möss har liknande effekt på människor."
Behandling med standardantibiotika amoxicillin och klindamycin orsakade dramatiska förändringar i den övergripande strukturen av bakteriepopulationer i mustarmen, vilket minskade mängden flera fördelaktiga mikrobiella grupper, fann teamet.
"Däremot orsakade lolamicin inga drastiska förändringar i taxonomisk sammansättning under loppet av tredagarsbehandlingen eller efterföljande 28 dagars återhämtning", skrev forskarna.
Många fler år av forskning behövs för att utöka resultaten, sa Hergenrother. Lolamicin, eller andra liknande föreningar, måste testas mot fler bakteriestammar och detaljerade toxikologiska studier måste genomföras. Alla nya antibiotika måste också utvärderas för att fastställa hur snabbt de inducerar läkemedelsresistens, ett problem som uppstår förr eller senare hos bakterier som behandlas med antibiotika.
Studien är ett bevis på att antibiotika som dödar en patogen mikrob samtidigt som de skonar nyttiga bakterier i tarmen kan utvecklas för gramnegativa infektioner - några av de mest utmanande infektionerna att behandla, sa Hergenrother.
Mer information: Paul Hergenrother, ett gramnegativt-selektivt antibiotikum som skonar tarmmikrobiomet, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07502-0. www.nature.com/articles/s41586-024-07502-0
Journalinformation: Natur
Tillhandahålls av University of Illinois i Urbana-Champaign
