En intrikat simulering utförd av forskare från UT Southwestern Medical Center med en av världens mest kraftfulla superdatorer kastar nytt ljus över hur proteiner som kallas SNARE får biologiska membran att smälta samman.
Deras resultat, rapporterade i Proceedings of the National Academy of Sciences , föreslår en ny mekanism för denna allestädes närvarande process och kan så småningom leda till nya behandlingar för tillstånd där membranfusion tros gå snett.
"Läroböcker i biologi säger att SNARE sammanför membran för att orsaka fusion, och många människor var nöjda med den förklaringen. Men inte jag, eftersom membran som kommer i kontakt normalt inte smälter samman. Vår simulering går djupare för att visa hur denna viktiga process äger rum." sade studieledaren Jose Rizo-Rey ("Josep Rizo"), Ph.D., professor i biofysik, biokemi och farmakologi vid UT Southwestern.
Membranfusion är avgörande för livet. Ett typiskt exempel händer i neuroner, celler som utgör grunden för nervsystemet och utgör det mesta av hjärnan, ryggmärgen och perifera nerver. Dessa celler kommunicerar med varandra genom att frigöra kemikalier som kallas neurotransmittorer från vesiklar som måste smälta samman med ursprungsneuronens cellmembran från insidan för att neurotransmittorer ska frigöras och kännas igen av andra neuroner.
Alla cellmembran i eukaryoter – organismer vars celler har en membranbunden kärna – är gjorda av ett dubbelt lager av fosfolipider, molekyler som har ett huvud som interagerar med vatten och en svans som stöter bort det. Huvudena på dessa molekyler bildar membranens inre och yttre foder, och svansarna är inklämda däremellan. Fosfolipid-dubbelskiktsmembran omger eukaryota celler, deras kärnor, många av deras organeller och några andra egenskaper, såsom vätskefyllda säckar som kallas vesiklar som bär last i och mellan celler.
Runt 1990 upptäckte forskare att SNAREs - förkortning för lösliga N-etylmaleimid-känsliga faktorfästeproteinreceptorer - spelar en nyckelroll i membranfusion. Den rådande uppfattningen har varit att dessa proteiner bildar ett komplex som fungerar som ett blixtlås, vilket bringar membran i nära kontakt och leder till att de smälter samman. Men, förklarade Dr. Rizo-Rey, studier genom åren antydde att denna teori hade betydande hål. Till exempel, muterade SNARE som fortfarande förde membran i kontakt fick dem inte att smälta samman.
För att bättre förstå SNAREs roll i membranfusion försökte Dr Rizo-Rey och hans kollegor ett annat tillvägagångssätt. Med hjälp av Frontera – en av världens snabbaste superdatorer, inrymd vid Texas Advanced Computing Center vid University of Texas i Austin – körde teamet en simulering av molekylär dynamik av atomer av en vesikel som smälter samman med ett lipiddubbelskikt som efterliknar neuronala cellmembran.
Den här typen av simulering använder algoritmer för att förutsäga hur alla molekyler i ett specifikt system interagerar baserat på egenskaperna hos de inblandade atomerna – cirka 5,3 miljoner atomer i det här fallet, vilket kräver enorm beräkningskraft för att spåra.
Denna simulering visade att, snarare än att bara föra samman biologiska membran, inducerar SNARE-komplexet fosfolipider i cellmembranet och vesiklerna att vända, vilket blandar deras vattenavvisande svansar. Denna verkan leder till att membranen smälter samman och sedan bildar en por som driver ut vesikelns innehåll utanför cellen.
Dr. Rizo-Rey varnade för att ytterligare forskning är nödvändig för att bekräfta att denna mekanism förekommer i celler. Men, sa han, simuleringens resultat är mycket vettiga ur en fysikalisk-kemisk synvinkel och passar bra med de från flera andra cellfusionsstudier genom åren.
Även om det inte finns några omedelbara hälsorelaterade konsekvenser för denna upptäckt, tillade han, kan forskare så småningom kunna använda dessa resultat för att skapa nya terapier för en mängd olika neurologiska sjukdomar som Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, schizofreni och epilepsi, tillstånd i som vissa befintliga behandlingar redan fokuserar på att främja eller hämma frisättning av neurotransmittorer.
Diabetes, hjärtsjukdomar, högt blodtryck, cancer och virusinfektioner är också mycket beroende av membranfusion och kan så småningom behandlas genom att ingripa i denna process, sa Dr. Rizo-Rey.
Mer information: Josep Rizo et al, Molekylmekanism som ligger till grund för SNARE-medierad membranfusion upplyst av simuleringar av all-atom molekylär dynamik, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2321447121
Journalinformation: Proceedings of the National Academy of Sciences
Tillhandahålls av UT Southwestern Medical Center
